<< Предыдушая Следующая >>

Опухолевый рост


Клиническая онкология включает множество нозологических форм, которые в зависимости от происхождения опухоли, ее гистологической формы, локализации и ряда других факторов существенно различаются течением, прогнозом и чувствительностью к разным методам лечения.
Классификация
Опухоль (новообразование, бластома, неоплазма) — патологическое разрастание, отличающееся от других патологических разрастаний (гиперплазия, гипертрофия, регенерация после повреждения) наследст­венно закрепленной способностью к неограниченному, неконтролируе­мому росту.
Опухоли доброкачественные и злокачественные. Опухоли мо­гут быть доброкачественными и злокачественными. Доброкачественные опухоли растут, раздвигая прилежащие ткани, иногда сдавливая их, но обычно не повреждая; в ряде случаев инкапсулируются. Они, как прави­ло, не препятствуют отправлению жизненно важных функций организма, если только сама их локализация (например, в мозге) не является угрожающим жизни фактором.
Злокачественные опухоли, напротив, оказывают генерализованное воздействие на организм, в котором они развиваются, и угрожают его жизни.
Злокачественные опухоли — многочисленная группа тя­желых, хронических заболеваний, заканчивающихся, как правило, летальным исходом, если отсутствует или запоз­дала врачебная помощь. Они характеризуются инвазивным ростом (прорастают в окружающие ткани), образуют пери­фокальные очаги воспаления, часто метастазируют в близ­лежащие лимфатические узлы и отдаленные ткани, рас­страивают гомеостаз организма.
Гистологические типы. Организм человека состоит из клеток раз­ных типов (примерно 100) и почти все они могут трансформироваться в опухолевые. В зависимости от типа клеток, давших начало опухоли, их подразделяют на рак (происходят из клеток эпителия) и саркому (происходят из клетоксоединительной ткани). Поскольку первые возникают при­мерно в 10 раз чаще, чем вторые, термином «рак» зачастую пользуются более широко для обозначения всех злокачественных новообразований.
Локализация и гистологический тип опухоли во многом оп­ределяют скорость ее роста, чувствительность к разным ви­дам лечения, способность давать метастазы и рецидивы, клиническое течение и прогноз. В связи с этим гистологи­ческий диагноз опухоли имеет первостепенное значение для выбора стратегии лечения.
Существует много форм рака, например аденокарцинома (рак железистый — возникает из эпителия желез), рак папиллярный (образует сосочковые структуры), бронхоальвеолярный (из эпителия бронхов), плоскоклеточный, перстневидноклеточный, овсяноклеточный, мелкокле­точный, гигантоклеточный (по форме образующих их клеток), медулляр­ный (по внешнему сходству с тканью мозга), скирр («твердый» рак с пре­обладанием стромальных элементов), эпидермоидный (по сходству с многослойным плоским эпителием кожи) и т.д.
Саркомы подразделяют (по локализации) на саркомы костей, мягких тканей и органов, а по типу исходных клеток — на фибросаркомы, ли­посаркомы, лейомиосаркомы и рабдосаркомы (происходят из мышечных элементов), а также лимфосаркомы, хондросаркомы и т.д.
Ф акторы риска. Вероятность возникновения опухоли у отдельного человека существенно зависит от условий его жизни.
Факторы риска могут быть подразделены, соответственно их природе, на три основные группы: вредные привычки, тяже­лые условия труда, загрязнение окружающей среды.
К вредным привычкам, создающим повышенный онкологический риск, относятся табакокурение (около 90 % случаев рака легкого, наибо­лее частой формы рака у мужчин, вызваны этой причиной; курение зна­чительно повышает риск и многих других опухолей); чрезмерное употреб­ление алкоголя (увеличение частоты рака желудка, полости рта, глотки и печени); нерациональное питание (диета, богатая жирами животного про­исхождения и копчеными продуктами, с высоким содержанием соли и низким содержанием грубых растительных волокон, с высокой концент­рацией нитратов и пестицидов); промискуитет (беспорядочные половые связи), увеличивающие риск возникновения опухолей вирусной этиоло­гии (например, рак шейки матки, индуцируемый вирусом папилломы че­ловека); чрезмерный загар (риск возникновения меланомы).
Около 100 веществ, с которыми человек сталкивается в своей трудовой деятельности, являются предположительно канцерогенными. На долю профессионального рака приходится, по-видимому, 1—4% всех злокачественных новообразований.
К числу экологических факторов риска относятся — загрязнение водоемов и атмосферы промышленными отходами, содержащими канцерогены и радиоактивные соединения; загрязнение пищевых продуктов пестицидами и нитратами; строительство промышленных зданий и жи­лых помещений с использованием материалов, содержащих канцероген­ные вещества (радон, фенолы и т.п.).
Генетическая предрасположенность. Большинство опухолей от­носятся к числу «спорадических», т.е. возникающих, видимо, случайно, без явно выраженной генетической предрасположенности к ним. Однако существуют так называемые «раковые семьи» (5—10 % всех случаев злокачественных новообразований), когда те или иные виды опухолей с вы­сокой частотой и в относительно раннем возрасте поражают индивидуу­мов, связанных родственными отношениями. Для некоторых тяжелых наследственныхзаболеваний (например, синдромы Ли-Фраумени, Гард­нера и Блума, пигментная ксеродерма, анемия Фанкони, семейный полипоз кишечника, атаксия-телангиэктазия и ряд других общим числом свыше 200) характерна чрезвычайно высокая (до 100 %) частота возник­новения злокачественных новообразований.
В основе предрасположенности к опухолям лежат наследст­венные генетические дефекты (повреждения генов-супрес­соров, генов репарации повреждений ДНК, генов програм­мируемой клеточной гибели).

Этиология опухолей
В каждом конкретном случае возникновения онкологического заболевания, как правило, невозможно установить, чтоявилосьего непосредственнои этиологической причиной. Тем не менее очевидно, что в его основе всегда лежит повреждение ДНК, вызванное тем или иным факто­ром окружающей или внутренней среды организма («рак — болезнь ге­нов»). Канцерогены повреждают ДНК случайно (т.е. неспецифичны в от­ношении ее нуклеотидных последовательностей), но при возрастании дозы канцерогенного воздействия повышается вероятность повреждения в одной из десятков триллионов клеток организма тех генов, которые «ор­кеструют» клеточное размножение (протоонкогены и гены-супрессоры, гены репарации ДНК и программируемой клеточной гибели).
Вирусный канцерогенез. Известно много вирусов, вызывающих опухоли у животных, — ДНК-содержащие (например, вирус обезьяны 8\/40) и РНК-содержащие, или ретровирусы (например, вирус саркомы Рауса). Получены свидетельства вирусной этиологии и ряда опухолей че­ловека: лимфомы Беркитта, рака носоглотки (ДНК-содержащий вирус Эпштейна—Барр), рака шейки матки (вирус папилломы), а также Т-клеточного лейкоза взрослых (ретровирус НТ1 _У-1) и некоторых других. В це­лом вирусы «ответственны», по-видимому, за относительно небольшую группу онкологических заболеваний человека.
Химический канцерогенез. Известно примерно 20 химических канцерогенов (производственных, лекарственных и природных), способ­ных вызывать опухоли у человека. Установлено широкое распростране­ние в окружающей среде бенз(а)пирена (БП), — основного представите­ля многочисленной группы полициклических ароматических углеводородов (ПАУ), — образующегося как в результате деятельности человека, так и природных явлений (в частности, вулканической активности). К ПАУ относятся метилхолантрен, диметилбенз(а)антрацен и др. Как отмечалось выше, наиболее опасно в канцерогенном отношении табако­курение (в 100 сигаретах содержится 1,1 —1,6 мкг БП). Кроме того, в та­бачном дыме (состоящем из газовой фазы и твердых частиц) находятся дибенз(а)антрацен и никель, канцерогенный для человека. Смертность от рака легкого прямо пропорциональна числу выкуриваемых в день си­гарет: у людей, выкуривающих 16—25 сигарет в день, риск заболеть ра­ком легкого в 30 раз выше, чем у некурящих.
Канцерогенные нитрозосоединения (нитрозометил- и нитрозоэтил­мочевины, нитрозодиметиламины) вызывают опухоли у всех исследован­ных видов животных. Особое внимание, уделяемое этому классу соеди­нений, обусловлено возможностью их эндогенного синтеза в организме из содержащихся в пище нитритов (нитратов) и вторичных аминов. Вто­ричные амины могут также образовываться в толстой кишке при участии бактериальной флоры.
Химические канцерогены подразделяют на прокаНцерогены (состав­ляют абсолютное большинство) и прямые канцерогены. Проканцерогены превращаются в истинные, конечные канцерогены в результате метабо­лических превращений, катализируемых тканевыми ферментами (неспе­цифическими оксидазами). Последние локализованы главным образом вэндоплазматическом ретикулуме. ПАУтипабенз(а)пирена или диметилбенз(а)антрацена, а также проканцерогены, становятся конечными кан­церогенами, превращаясь в соответствующие эпоксиды, а также в резуль­тате спонтанных реакций.

Прямые канцерогены (нитрозамины, р-пропионлактон, диметилкарбамил-хлорид и др.) воздействуют без предварительной метаболичес­кой модификации.
Химические канцерогены взаимодействуют с клеточной ДНК; кова­лентно присоединяясь к ней, они образуют разнообразные аддукты, а так­же индуцируют одно- и двунитевые разрывы.
Радиационный канцерогенез. О канцерогенном действии ионизирующего излучения стало известно вскоре после открытия естествен­ной радиоактивности (первый случай лучевого рака кожи описан в 1902 г.). Ионизирующее излучение способно вызывать опухоли практически всех органов, но чаще всего — опухоли кожи и костей, лейкозы, а также эндок­ринно-зависимые опухоли (рак молочной железы и яичников). Частота и виды злокачественных новообразований, индуцированных ионизирую­щим излучением, зависят от многих факторов, в частности от проникаю­щей способности излучения, характера воздействия (внешнее или внут­реннее), органотропности радионуклидов и от распределения дозы во времени — облучение острое, хроническое, дробное и т.д.
Ультрафиолетовый канцерогенез. Длительное воздействие сол­нечных лучей (их ультрафиолетового спектра) является основным индук­тором меланом на открытых участках кожи (голова, шея, руки). В этом отношении наиболее чувствительны блондины со светлыми кожей и волосами.
В основе всех видов канцерогенеза лежит повреждение ДНК.
Виды канцерогенеза различаются природой непосредствен­но действующего генотоксического фактора.
Многостадийность канцерогенеза. Канцерогенез — длительный многостадийный процесс накопления генетических повреждений. Латен­тный период, т.е. период от начальных изменений в клетке до первых кли­нических проявлений опухолевого роста, может составить 10—20 лет. Опухоли имеют клональное происхождение, т.е. каждый первичный опухолевый очаг состоит из клона клеток, потомков одной материнской трансформированной клетки, унаследовавших ее главное свойство — не­регулируемое размножение. Окружающие опухоль нормальные клетки не вовлечены в процесс злокачественного роста.
На поздних стадиях опухолевого процесса нередко возникают метастазы — вторичные очаги в отдаленных тканях, что означает распрост­ранение опухоли по всему организму. Метастазы — не независимо воз­никшие опухоли, а потомки все той же первично-трансформированной клетки. От метастазов следует отличать первично-множественные опу­холи (несколько независимо возникших опухолей у одного больного). В этих случаях чаще всего возможна генетическая предрасположенность к злокачественным новообразованиям.
В процессе канцерогенеза выделяют три основные стадии — ини­циацию, промоцию и прогрессию.
Инициация — первичное повреждение клетки — заключается в воз­никновении мутации под воздействием различных химических и физичес­ких факторов (см. выше) в одном из генов, регулирующих клеточное раз­множение. Клетка становится «инициированной», т.е. потенциально способной к неограниченному делению, но требующей для проявления этой способности ряда дополнительных условий.
Промоция. Существует множество химических веществ, так назы­ваемых промоторов (в частности, форболовые эфиры), которые не по­вреждают ДНК, не являются канцерогенами, но хроническое воздействие которых на инициированные клетки приводит к появлению опухоли. Глав­ным в промоции, по-видимому, является эффект стимуляции клеточного деления, благодаря чему возникает критическая масса инициированных клеток. Это в свою очередь способствует, во-первых, высвобождению инициированных клеток из-под тканевого контроля и, во-вторых, мутаци­онному процессу.
Прогрессия. Существовавшее когда-то представление о том, что рост опухоли — лишь количественное увеличение числа однородных кле­ток, абсолютно неверно. На самом деле наряду с количественным увели­чением массы опухоли она постоянно претерпевает качественные изме­нения и приобретает новые свойства — все большую автономность от регулирующих воздействий организма, деструктивный рост, инвазивность, способность к образованию метастазов (обычно отсутствующую на ранних этапах) и, наконец, ее поразительную приспособляемость к меняющимся условиям. Признаки злокачественности опухоли возника­ют и эволюционируют независимо друг от друга. В этом принципиальное различие между прогрессией опухоли, которую никогда нельзя считать завершенной, и нормальной дифференцировкой ткани, которая всегда жестко запрограммирована вплоть до момента формирования конечной структуры.
В основе прогрессии лежит клональная гетерогенность опухоли. Трансформированная клетка в результате многократного деления про­изводит клон подобных себе клеток — с одинаковыми поначалу геноти­пом и фенотипом. Однако в силу присущей опухолевым клеткам неста­бильности генома — этого фундаментального их признака и движущей силы всех последующих метаморфоз (в чем ключевую роль играют, по-видимому, дефекты гена р53), — появляются все новые клоны, различа­ющихся гено- и фенотипически.
Популяция опухолевых клеток постоянно находится под прессом естественного отбора. Преимуществом обладают клоны, наиболее быстро растущие и резистентные к защитным средствам организма и терапев­тическим воздействиям (см. ниже). Благодаря действию отбора фенотип опухоли постоянно меняется, становясь все более агрессивным и злокачественным.
Нестабильность генома и, как следствие, клональная гетерогенность опухоли наделяют ее особой живучестью, приспособляемостью к усло­виям среды, сопротивляемостью к терапевтическим воздействиям. Не­прерывно видоизменяясь, претерпевая качественные изменения и про­ходя через необратимые стадии, опухоль «дрейфует» в направлении увеличения злокачественности. Свойства опухолевых клеток in vitro
Многие свойства опухолевых клеток можно изучать in vitro вследствие присущей им способности легко переходить в культуру, сохраняя опухолевый фенотип. В результате широкого использования различных клеточных линий оказалось возможным выяснить молекулярные механиз­мы канцерогенеза.
Изменения кариотипа и хромосомные аберрации. Одно из наи­более характерных свойств трансформированных клеток — разнообраз­ные изменения кариотипа (анэуплоидия, гиперплоидия), хромосомные аберрации (делеции, транслокации, амплификации) и мутации генов; а также присутствие экстрахромосомных элементов, вовсе не встречающихся в клетках нормальных. В опухолевом очаге, как правило, сосуще­ствуют клетки с различающимся кариотипом, чего никогда не бывает в нормальной ткани. В этом одно из самых характерных свойств опухоле­вой клетки — нестабильность ее генома.
Так, при цитогенетическом анализе зачастую обнаруживают специ­фическую связь между изменением кариотипа и определенным типом опухоли: например, делеция участка длинного плеча хромосомы 13 — при ретинобластоме, участка 11 р13 — при нефробластоме, длинного плеча хромосомы 17 — при раке молочной железы; появление так называемой филадельфийской хромосомы (транслокация участка длинного плеча хро­мосомы 9 на длинное плечо хромосомы 22) — при миелоидном лейкозе.
Столь специфическая связь позволяет подозревать локализацию именно в этих участках хромосом генов-супрессоров, повреждение (или удаление) которых способствует развитию опухолевого процесса. Дей­ствительно, детальные исследования подтверждают это предположение.
Признаки клеточной трансформации в культуре. Трансформированные клетки (трансформация — превращение нормальной клетки в опухолевую), культивируемые in vitro, отличаются от нормальных многи­ми свойствами. Они способны расти в культуре при низкой концентрации сыворотки и в отсутствие ростовых факторов; их размножение ограниче­но, по-видимому, лишь питательными ресурсами среды; они постоянно пребывают в цикле деления (не переходя в фазу покоя G0) и, если оста­навливаются в тех или иных его точках, то только из-за отсутствия пита­тельных веществ.

Трансформированные клетки способны неограниченно делиться в связи с отсутствием у них так называемого контактного торможения, что позволяет им размножаться многослойно (нормальные клетки, соприкоснувшись своими поверхностями, прекращают деление, в результате чего формируется однослойная культура). У трансформированных клеток ос­лаблены адгезивные свойства — они утрачивают способность расплас­тываться на подложке и прочно прикрепляться к ней.
Их деление пере­стает зависеть от прикрепления к твердому субстрату; они приобретают свойства размножаться в полужидкой среде и образуют так называемые суспензионные культуры. Последнее свойство коррелирует с опухолеродностью (способностью образовывать опухоли при имплантации живот­ным). Опухолеродность — главный отличительный признак трансформи­рованной клетки.
Иммортализация опухолевых клеток. Нормальные клетки труд­но перевести в культуру и практически невозможно поддерживать ее длительно, поскольку после определенного числа клеточных делений (пас­сажей) их размножение постепенно замедляется, затем прекращается полностью и клетки в конце концов погибают (так называемый барьер Хейфлика). Число пассажей, которые клетки способны пройти в культу­ре, различно у разных видов и зависит от возраста животного, от которо­го эти клетки были исходно получены (чем моложе организм, тем больше возможное число пассажей). По-видимому, в клетке существует некий биологический счетчик числа делений, включающий программу старения и гибели по достижении какой-то критической величины.
В противоположность этому трансформированные клетки иммортализованы, т.е. могут делиться неограниченно долго, не проявляя признаков старения. У них, кроме того, часто обнаруживают различные дефекты механизма апоптоза, в силу чего они способны выживать в условиях, гибельных для нормальных клеток. Благодаря этому свойству куль­туры опухолевых клеток можно поддерживать десятилетиями. Межклеточная кооперация
Установлено, что важную сдерживающую роль по отношению к трансформированным клеткам могут играть их соседи. Роль межклеточной кооперации (и межклеточных контактов как механизма ее реали­зации) в функционировании нормальных клеток чрезвычайно велика. «Асоциальность» трансформированных клеток является, в частности, следствием ослабления их контактов с другими клетками. По достиже­нии некой критической массы трансформированные клетки способны ус­кользнуть из-под тканевого контроля и дать начало опухоли.
Свойства злокачественных опухолей
Злокачественные опухоли характеризуются катаплазией, метаплазией, дисплазией, инвазивным и деструктивным ростом, метастазированием.

Катаплазия (анаплазия — снижение дифференцировки ткани) — появление слабо дифференцированных или недифференцированных, похожих на эмбриональные клеток (приставка «ката» означает движение вниз, снижение уровня дифференцировки). Опухоль может утрачивать частично или полностью тканеспецифические признаки. Этот процесс протекает хаотично и нередко приводит к образованию атипичных клеток, не имеющих аналогов в Нормальных тканях.
Метаплазия (от латинского metaplasis — преображение) — стойкое изменение морфофизиологических свойств клеток (ткани), сопровождающееся превращением их в клетки (ткань) другого типа (например, клет­ки соединительной ткани начинают образовывать кость в неподходящем месте).
Дисплазия (от латинского dys — нарушение, расстройство и plasis — форма, образование) — нарушение в опухолевом очаге характер­ной для данной ткани структуры, ее атипия (по своему строению, распо­ложению и взаимоотношениям клеточных элементов опухоль резко отли­чается от исходной нормальной ткани).
Инвазивный и деструктивный рост, метастазирование. Раковые опухоли растут, инфильтрируя (прорастая) окружающие ткани и вызывая их деструкцию. Они часто дают метастазы (вторичные очаги в отдален­ных тканях и органах).
Метастазирование — многоэтапный процесс, входе которо­го отбирается и выживает небольшая субпопуляция клеток, предсуществующих в «родительской» опухоли и дающих на­чало вторичным опухолевым очагам; в большинстве случа­ев означает финальную стадию процесса.
Опухоли обладают существенно разным метастатическим потенциалом. Конечный результат определяется как свойствами самих опухоле­вых клеток, так и условиями внутренней среды организма (теория «семе­ни» и «почвы» — Paget, 1889). Клинически значимые метастазы появляются после многоэтапного отбора опухолевых клеток, причем каждый из эта­пов влияет на скорость процесса в целом.
Исключительно важную роль в росте опухоли (как первичного очага, так и его метастазов) играет ангиогенез. Опухоли диаметром 1—2 мм получают все необходимое посредством диффузии, однако их дальней­ший рост зависит от кровоснабжения и, следовательно, от новообразо­вания сосудов. Опухоль способна продуцировать стимулирующие ангио­генез факторы, которые обусловливают врастание сосудов в опухолевый очаг путем миграции в него эндотелиальных клеток из прилегающей соединительной ткани. Как и в физиологических условиях (заживление раны), активность ангиогенеза в опухоли определяется балансом белков-регуляторов, как позитивных (ангиогенин, фактор роста гепатоцитов, трансформирующие ростовые факторы аир, фактор некроза опухолей, простагландины Е1 и Е2, интерлейкин-8 и др.) и негативных (ангиостатин, ингибитор хрящевой ткани, гепариназа, интерфероны аир, тромбоспон­дин, тканевой ингибитор металлопротеиназ и др.).
Формирование метастаза — событие в принципе маловероятное. В крови онкологических больных, не имеющих метастазов, часто обнаруживают циркулирующие опухолевые клетки. Их подавляющее большин­ство в кровеносном русле разрушается естественными киллерами и мак­рофагами, тогда как очень малая часть (менее 0,05 %) выживает благодаря естественному отбору на резистентность к природным «киллерам» и спо­собность подавлять их функцию. Сохранившие жизнеспособность клетки задерживаются в узких сосудах того органа, к которому имеют тропность (многие опухоли проявляют тенденцию к преимущественному метастазированию в определенные ткани, например аденокарцинома молочной железы метастазирует в кости и головной мозг, а нейробластома — в пе­чень и надпочечники).
Взаимоотношения опухоли и организма
Взаимоотношения опухоли и организма весьма многообразны и противоречивы. С одной стороны, организм, являющийся для опухоли внеш­ней средой, создает ей необходимые условия существования и роста (обеспечивая, например, ее кровоснабжение), а с другой — с большим или меньшим успехом противодействует ее развитию.
Развитие опухоли — интерактивный процесс (акты «агрес­сии» опухоли чередуются с ответными «контрмерами» орга­низма). Исход этой борьбы предопределен громадным по­тенциалом «агрессивности» опухоли, с одной стороны, и ограниченностью защитных ресурсов организма — с другой.
Иммунная защита. Далеко не всякий возникший в организме клон опухолевых клеток превращается в злокачественную опухоль. Организм располагает определенными, хотя и ограниченными, средствами противодействия. На первых этапах действует система так называемой есте­ственной неспецифической резистентности, способная элиминировать небольшое количество (от 1 до 10ОО) опухолевых клеток. К ней относятся естественные киллеры — крупные гранулярные лимфоциты, составляю­щие от 1 до 2,5 % от всей популяции периферических лимфоцитов, и мак­рофаги.
Специфический противоопухолевый иммунитет обычно развивает­ся слишком поздно и не очень активен. Спонтанные опухоли животных и человека слабоантигенны и легко преодолевают этот барьер. Однако в некоторых случаях он, по-видимому, способен играть существенную роль.
Паранеопластический синдром — проявление генерализованно­го воздействия опухоли на организм. Его формы разнообразны — состо­яние иммунодепрессии (повышенная подверженность инфекционным заболеваниям), тенденция к повышению свертываемости крови, сердечно-сосудистая недостаточность, мышечная дистрофия, некоторые ред­кие дерматозы, пониженная толерантность к глюкозе, острая гипоглике­мия при опухолях больших размеров и другие.
Одним из проявлений паранеопластического синдрома является так называемая раковая кахексия (общее истощение организма), которая возникает в периоде, близком к терминальному, и часто наблюдается при раке желудка, поджелудочной железы и печени. Она характеризуется потерей массы тела, в основном из-за усиленного распада белков скелетных мышц (частично миокарда), атакже истощения жировыхдепо; со­провождается отвращением к пище (анорексией) и изменением вкусовых ощущений. Одна из причин кахексии — повышенный (иногда на 20—50 %) расход энергии, обусловленный, по-видимому, гормональным дисбалансом.
Механизмы резистентности опухолей к терапевтическим воздействиям
Пролиферирующие клетки, как правило, более чувствительны к различным токсичным агентам, чем клетки покоящиеся. В значительной сте­пени это объясняется тем, что только в пролиферирующих клетках про­исходит синтез ДНК, на подавлении которого собственно и основано действие многих цитотоксических агентов. С этой точки зрения, казалось бы, уничтожение опухолевых клеток в организме — цель вполне достижимая. Однако ситуация осложняется тем, что в организме существует много тканей, нормальное и быстрое обновление которых поддержива­ется субпопуляцией активно пролиферирующих клеток (кожа, слизистая оболочка кишечника, кроветворные органы, половые железы). Эти ткани также сильно страдают при воздействии на организм цитотоксических со­единений, что наблюдают в большинстве случаев химиотерапии при раке. Главная задача — определить так называемоетерапевтическоеокно, т.е. интервал доз того или иного лечебного агента, обеспечивающий макси­мальное воздействие на опухоль и минимальное — на ткани организма.
В то же время неоднократно упоминавшееся кардинальное свойство опухоли — нестабильность генома и обусловленная ею клональная гетерогенность — способствуют непрерывной генерации в ней новых кле­точных вариантов, из которых некоторые резистентны к цитотоксическим воздействиям. Именно эти клоны опухолевых клеток отбираются в процессе лечения онкологических больных, что делает каждый последующий курс менее эффективным. Основными методами консервативного лече­ния злокачественных опухолей являются гормоно- и химиотерапия, в про­цессе которых обнаруживают феномен возникновения в опухолевых клет­ках соответствующего вида резистентности, в основе которой лежат специфические механизмы.
Гормональная резистентность опухолей. Среди гормональных соединений, способных эффективно регулировать рост клеток, наиболее распространенными и активно используемыми в клинической практике являются стероидные гормоны (андрогены и эстрогены, продуцируемые соответственно мужскими и женскими половыми железами, гормоны группы прогестинов; кортикостероидные гормоны, продуцируемые корой надпочечников). Если под контролем половых стероидов и прогестинов находятся преимущественно ткани половой сферы, то кортикостероид­ные гормоны, в частности глюкокортикоиды, контролируют размножение некоторых клеток организма. Половые стероидные гормоны, проникая в клетки-мишени, активируют клеточное деление. Глюкокортикоидные гор­моны и, частично, прогестины, напротив, ингибируют рост клеток.
Различают гормонально-зависимые (частично или полностью регу­лируемые стероидными гормонами) и гормонально-независимые (пол­ностью выходящие из-под контроля) опухоли. В связи с этим основной задачей является определение степени гормональной зависимости кон­кретной опухоли, что служит основанием для назначения гормонотерапии.
Вслед за проникновением стероидных гормонов в клетки-мишени они образуют комплекс со специфическим белком-рецептором, локали­зованным в цитоплазме. Гормонрецепторный комплекстранслоцируется затем в ядро, где взаимодействует с определенными последователь­ностями ДНК, воздействуя тем самым на активность прилежащих генов. Таким образом, присутствие в клетке специфического рецептора — не­обходимое условие сохранения ею гормональной зависимости. Однако во многих опухолях специфический гормонсвязывающий рецептор отсут­ствует, поэтому они становятся гормонально-независимыми. Определе­ние концентрации гормональных рецепторов в опухолевой ткани сегодня обязательно при раке яичника, молочной железы, простаты, аденокарци­номе матки и др.
Опухолевая прогрессия может приводить к потере клетками специ­фических гормонсвязывающих рецепторов и в результате — к возникно­вению гормональной резистентности опухолей.
Присутствие специфического рецептора — хотя и необходимое, но далеко не достаточное условие гормональной зависимости клетки. Су­ществуют опухоли, клетки которых содержат гормонсвязывающие рецеп­торы, но утратили (полностью или частично) гормональную зависимость в результате тех или иных дефектов на нижележащих этапах соответству­ющих сигнальных путей. Кроме того, гормональная зависимость опухоли может резко снижаться в присутствии факторов роста, вызывающих ак­тивную клеточную пролиферацию. К такому же конечному результату мо­жет приводить и конститутивный (постоянный) синтез в некоторых опухо­левых клетках рецепторов ростовых факторов и митогензависимых ферментов.
Гиперпродукция ростовых факторов и их рецепторов, активация сиг­нальных путей — процессы, обусловливающие гормональную резистен­тность опухолей даже при сохранении последними специфических гор­монсвязывающих рецепторов.
Отмеченные выше характеристики опухоли — концентрация гормонсвязывающих рецепторов и активность сигнальных путей — не являются чем-то неизменным и статичным. Понятие «прогрессии» подразумевает способность опухоли приспосабливаться к окружающей среде, в частно­сти к действию цитостатических соединений. Стероидные гормоны — не исключение. Повторяющиеся курсы гормонотерапии могут вызывать по­явление клонов опухолевых клеток с пониженной гормональной чувствительностью и лишь сочетание разных видов лечения может оказаться эффективным.
Резистентность опухолей кхимиопрепаратам. Существует принципиальное положение, согласно которому опухолевые клетки не обла­дают какими-либо свойствами, которыми не были бы наделены клетки нормальные на тех или иных стадиях своего жизненного цикла. Это поло­жение применимо и к феномену резистентности опухолей к химиопрепа­ратам. Один из типов такой резистентности обусловлен резким усилени­ем в опухолевых клетках механизма, функционирующего и в норме. Так, в клетках разных типов существует универсальный механизм удаления ксенобиотиков—чужеродных соединений. Центральным звеном этого ме­ханизма является так называемый Р-гликопротеин — белок, который действует подобно насосу, активно связывая и выбрасывая из клетки чу­жеродные соединения различных типов. Этот феномен называют множе­ственной лекарственной устойчивостью (МЛУ). Для многих злокачествен­ных опухолей характерен высокий уровень МЛУ, причем существенно увеличивающийся при продолжительном их контакте с различными хи­миопрепаратами. Молекулярный механизм этого явления — амплифика­ция в опухолевых клетках соответствующих генов группы MDR (от англ. multi-drug resistance).
Одна из причин резистентности злокачественных опухолей к дейст­вию химиопрепаратов — активация защитной системы множественной лекарственной устойчивости.
Феномен МЛУ, хотя и не единственный, но практически наиболее важ­ный способ защиты клетки от цитотоксического действия различных хи­миопрепаратов.
Таким образом, в области экспериментальной онкологии сделаны фундаментальные открытия, значительно расширившие наши представления не только о том, как нормальная клетка трансформируется в опухо­левую, но и каковы механизмы ее размножения, функционирования и ги­бели. «Загадка рака», как ее представляли еще некоторое время тому назад, более не существует, поскольку при невыясненности пока еще многих деталей совершенно ясны основные принципы клеточной транс­формации. Нет никаких сомнений в том, что в исторически короткий срок будут заполнены все недостающие информационные «бреши». Прогресс в теоретическом плане очевиден, однако менее существенны достиже­ния в лечении злокачественных новообразований. Не удалось^пока выя­вить такие биохимические особенности опухолевых клеток, которые по­зволяли бы, с одной стороны, идентифицировать процесс на самых ранних, ещедоступныхлечению, стадиях его развития, и, с другой — найти ту «магическую пулю», которая избирательно поражала бы злокачествен­ные клетки, не затрагивая нормальные.
Тем не менее, есть основания для осторожного оптимизма. Во-пер­вых, становятся все более эффективными профилактические мероприятия, способные резко снизить онкологическую заболеваемость (профи­лактика курения, алкоголизма, других вредных привычек, экологические мероприятия, улучшение условий труда). Во-вторых, развиваются мето­ды ранней диагностики, в том числе основанные на последних достиже­ниях молекулярной биологии и генной инженерии. В-третьих, наряду с классической лечебной триадой (хирургия, химиотерапия, облучение) для лечения онкологических больных начинают применять принципиально новые методы — иммунотерапию и фотодинамическую терапию, а также биотехнологические подходы, направленные на активацию в опухолевых клетках генов-супрессоров и проапоптических генов. При этом главной становится проблема избирательной доставки генных конструкций в опу­холевые клетки.­

Весьма обнадеживающие результаты получены в поиске препара­тов, блокирующих формирование сосудистого ложа в опухолевой ткани и позволяющих таким «обходным» путем тормозить рост опухоли Прини­мая во внимание быстрый прогресс во всех этих направлениях, можно ожидать ощутимые практические результаты уже в ближайшем будущем.

<< Предыдушая Следующая >>
= Перейти к содержанию учебника =

Опухолевый рост

  1. ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОНЯТИЯ. ЭТИОЛОГИЯ. ПАТОГЕНЕЗ. ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА ОПУХОЛЕЙ
    ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОНЯТИЯ. ЭТИОЛОГИЯ. ПАТОГЕНЕЗ. ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА
  2. Опухоли: определение, номенклатура, классификация. Опухолевый рост и молекулярные основы канцерогенеза. Опухоли из эпителия.
    1. Основные теории опухолевого роста 1. воспалительная 2. дизонтогенетическая 3. вирусно-генетическая 4. химических канцерогенов 5. физических канцерогенов 2. Механизмы активации клеточных онкогенов 1. альтерация 2. регенерация 3. пролиферация 4. амплификация 5. точковая мутация 3. Стадии химического канцерогенеза 1. промоция 2. инициация 3. альтерация 4. пролиферация 5. прогрессия опухоли 4.
  3. ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ. ПРОГРЕССИЯ ОПУХОЛЕЙ. МОРФОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ. ИНВАЗИЯ И МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ. БИОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ МАРКЕРЫ ОПУХОЛЕЙ. ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ ИММУНИТЕТ. ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ КЛАССИФИКАЦИИ ОПУХОЛЕЙ. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ОПУХОЛЕЙ ИЗ ЭПИТЕЛИЯ И ОПУХОЛЕЙ ИЗ ТКАНЕЙ - ПРОИЗВОДНЫХ МЕЗЕНХИМЫ
    ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ. ПРОГРЕССИЯ ОПУХОЛЕЙ. МОРФОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ. ИНВАЗИЯ И МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ. БИОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ МАРКЕРЫ ОПУХОЛЕЙ. ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ ИММУНИТЕТ. ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ КЛАССИФИКАЦИИ ОПУХОЛЕЙ. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ОПУХОЛЕЙ ИЗ ЭПИТЕЛИЯ И ОПУХОЛЕЙ ИЗ ТКАНЕЙ - ПРОИЗВОДНЫХ
  4. Рост ребенка
    Рост ребенка — величина стабильная и изменяется только в сторону увеличения. Считается, что рост ребенка можно измерить только тогда, когда ребенок способен стоять. До этого все измерения проводят лежа, и эта величина носит название длины тела. Рост ребенка является отражением его физического развития. На процесс роста влияет множество факторов. Он зависит от питания ребенка, от обеспечения
  5. Чрезмерный рост (гигантизм)
    Изменения размеров тела, связанные с нарушением выработки гормонов в организме человека. Избыточная продукция гормона роста у молодых людей в период интенсивного развития костей приводит к чрезмерному увеличению размеров тела в длину — гигантизму. После раскрытия зон роста костей может возникнуть акромегалия — увеличение отдельных частей тела, чаще всего конечностей. Нередко признаки акромегалии
  6. Рост
    Рост - это неравномерное движение вперед: два шага вперед, один назад. Не забывайте об этом и будьте очень добры к себе. Творческое возрождение - своего рода исцеление. Во вторник у вас с легкостью получается что-то неслыханное, а в среду, наоборот, дела идут хуже некуда. Это совершенно нормально. Рост и происходит рывками. Иногда вы будете просто сидеть сиднем, вынашивая какие-то планы. Не
  7. Морфология опухолевого роста.
    Гистогенез и цитогенез опухолей. Термин "гистогенез опухолей" означает тканевое происхождение опухоли, что не совсем точно, так как в настоящее время нередко можно определить не только тканевое, но и клеточное происхождение неоплазмы, т. е. ее цитогенез. Особенно хорошо изучен цитогенез опухолей кроветворной и лимфоидной тканей — гемобластозов. В основу теории цитогенеза гемобластозов положено
  8. Рост и размножение микроорганизмов
    Одним из проявлений жизнедеятельности микроорганизмов является их рост и размножение. Рост — это увеличение размеров отдельной особи. Размножение — способность организма к воспроизведению. Основным способом размножения у бактерий является поперечное деление, которое происходит в различных плоскостях с формированием многообразных сочетаний, клеток (гроздья, цепочки, тюки и т. д.). У
  9. РОСТ НОГТЯ
    Ростом ногтя называется постоянное образование нового вещества ногтевой пластинки. В образовании ногтевой пластинки участвуют матрикс и в гораздо меньшей степени ногтевое ложе (так называемый вентральный матрикс) и проксимальный ногтевой валик (так называемый дорсальный матрикс). В проксимальной части матрикса находится наиболее активная ростковая кератогенная зона, где базальные клетки
  10. Опухолевые заболевания
    Наиболее часто встречающиеся опухолевые поражения лимфатических узлов имеют метастатический, а не первично-системный (лейкозный или лимфомный) характер. За исключением базально-клеточной карциномы кожи все прочие карциномы и меланомы обладают способностью метастазировать по лимфатической системе. Однако некоторые саркомы, например злокачественная фиброзная гистиоцитома, или синовиальная саркома,
  11. Метастатические опухолевые поражения скелета
    Они встречаются очень часто. Путями распространения малигнизированных клеток, в результате чего поражаются кости, являются лимфо- и гематогенная диссеминация (в том числе через некоторые венозные сплетения) и по спинномозговому каналу. Наиболее частыми источниками метастазов в кости служат карциномы молочной и предстательной желез, легких, почек и щитовидной железы. У взрослых лиц более 75 %
  12. Теории опухолевой трансформации.
    На первые два вопроса о развитии опухолей de novo или стадийно отвечают две теории — скачкообразной и стадийной трансформации. В соответствии с теорией скачкообразной трансформации H.Ribbert, M.Borst и B.Fischer (1914) опухоль может развиться без предшествующих изменений тканей, о чем свидетельствуют данные экспериментального вирусного канцерогенеза, а также разнообразные клинические наблюдения.
  13. Карликовый рост (нанизм)
    Карликовый рост — чрезмерно уменьшенные размеры тела. Явным признаком снижения функций желез головного мозга является значительное замедление роста в детском возрасте, которое ведет к карликовости. В 1/3 случаев это обусловлено опухолью гипофиза; но в большинстве случаев пониженная деятельность гипофиза является первичным заболеванием и передается по наследству. Основные признаки заболевания
  14. Другие опухолевые заболевания
    Миелопролиферативные заболевания. В эту группу входят заболевания, характеризующиеся ненормальной, избыточной и непрерывной пролиферацией эритропоэтического, гранулопоэтического и мегакариоцитарного компонентов костного мозга, что часто сопровождается фиброзом (миелофиброзом) и экстрамедуллярным гемопоэзом. Это три заболевания: истинная полицитемия [эритремия, красная истинная полицитемия,
  15. ЭНДОСОНОГРАФИЯ ОРГАНОВ СРЕДОСТЕНИЯ ПРИ ОПУХОЛЕВОМ ПОРАЖЕНИИ
    Королев В.Н., Важенин А.В., Кинзерский А.Ю., Суровцев И.Ю., Кулаев К.И. ГЛПУ Челябинский Областной Клинический Онкологический Диспансер; Уральская клиническая база Российский научный центр рентгенорадиологии Росздрава, г.Челябинск Эндоскопическое ультразвуковое исследование (эндоУЗИ) в ряде случаев является незаменимым методом оценки распространенности опухолевого процесса,
  16. РОСТ ИНДИВИДА.
    РОСТ
  17. ЭНДОКРИННЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ОПУХОЛЕВЫХ БОЛЕЗНЕЙ
    Лоренс А. Фроумен (Lawrence A. Frohman) О секреции гормонов опухолями, происходящими из неэндокринных тканей, известно в течение более 50 лет. Первоначально в большинстве случаев это связывали с явлениями гипогликемии и гиперкальциемии, однако термин «эктопическая секреция гормонов» впервые был использован в связи с синдромом Кушинга, обусловленным секрецией адренокортикотропного
  18. ОПУХОЛЕВЫЕ БОЛЕЗНИ
    ОПУХОЛЕВЫЕ
Медицинский портал "MedguideBook" © 2014-2019
info@medicine-guidebook.com