<< Предыдушая Следующая >>

Препараты класса IV

Верапамил (изоптин, финоптин) — синтетический дериват папаверина. Верапамил быстро и почти полностью всасывается (А=90%), однако его биодоступность при приеме внутрь низка, составляя в среднем 19% от дозы, введенной внутривенно. Вскоре после всасывания в кишечнике верапамил интенсивно разрушается в печени, в результате его эффективная доза для приема внутрь в 8—10— 15 раз превышает внутривенную дозу. Пик концентрации верапамила в плазме после однократного приема зависит от лекарственной формы препарата. Размельченные, растворенные в воде 2 таблетки (80 мг) дают максимум концентрации между 30-й и 45-й минутами; целые 3 таблетки (120 мг) вызывают максимальную концентрацию препарата позже: между 1—2-м часом [Rose J. et al., 1986]. При внутривенной инъекции 10 мг верапамила за 5 мин пик концентрации отмечается сразу же после окончания инъекции (69,9 мкг/л), к 30 мин она понижается в 2 раза. Противоаритмическое действие препарата проявляется в течение первых минут. Около 90% циркулирующего в плазме верапамила связывается с белками. Объем его распределения колеблется от 4,2 до 5,5 л/кг; общий клиренс при внутривенном «ведении в среднем равен 11,8 мл/ (мин-кг). Период полувыведения при однократном приеме верапамила внутрь в среднем составляет почти 5 ч. Введенный внутривенно препарат имеет очень короткий период полувыведения, так что его эффект почти полностью исчезает через 10— 15 мин. Заболевания печени заметно понижают общий клиренс верапамила и удлиняют его период полувыведения. Норверапамил — основной метаболит верапамила, его обнаруживают в плазме только при введении препарата внутрь. В равновесном состоянии концентрации верапамила и норверапамила в плазме примерно равны. Хотя норверапамилу тоже присуща фармакологическая активность, она ниже, чем у верапамила. Метаболиты верапамила выводятся с мочой и желчью, в моче присутствует лишь около 3% неизмененного препарата [Dominic J. et al., 1981; McAllister R., Kirsten E., 1982].

Главная фармакодинамическая особенность верапамила, отличающая его от многих других противоаритмических средств, состоит в способности активно блокировать медленные Ca, Ca—Na и Na каналы мембраны [Sperelakis N., 1988]. Более интенсивно блокирует Са++ каналы L(—) изомер верапамила, чем его Д (+) изомер; последний активнее блокирует Na+ каналы [Levy M., 1989]. Благодаря этому верапамил тормозит Vmax фазы О ПД и его амплитуду клеток с медленным электрическим ответом. К их числу относятся клетки СА и АВ узлов, а также поврежденные (гипополяризованные) волокна миокарда предсердий, желудочков и волокна Пуркинье. В АВ узле наиболее восприимчивы к верапамилу клетки зон N и А—N; препарат оказывает слабое воздействие на зону N—H [Rosen M., Wit A., 1983]. Верапамил укорачивает длительность ПД клеток с медленным электрическим ответом (влияние на K-проводимость), но при этом удлиняет их ЭРП, поскольку инактивированные медленные каналы восстанавливаются с некоторой задержкой. Иначе реагируют на верапамил клетки с быстрым электрическим ответом. Хотя его месгноанестезирующее действие в 1,6 раз больше, чем у новокаина, в терапевтических концентрациях он не оказывает влияния на Vmax фазы О ПД нормальных предсердных, желудочковых волокон и волокон Пуркинье. Только при очень высоких концентрациях верапамила здесь может происходить торможение Vmax. Препарат угнетает физиологический автоматизм клеток СА узла и АВ соединения, а также - анормальный автоматизм, возникающий в предсердных, желудочковых волокнах и волокнах Пуркинье, у которых мембранный потенциал снижен до —40, —60 мВ. Верапамилу присуща способность подавлять триггерную активность, связанную с ранними и задержанными постдеполяризациями (при токсической дигитализации, избытке катехоламинов, ишемии миокарда). Экспериментальные данные показывают, что верапамил может предотвращать некоторые ишемические аритмии путем улучшения проводимости в миокарде и уменьшения различий между эндо- и эпикардиальной рефрактерностгао [Kimura Sh. et al., 1987]; он также способен повышать порог ФЖ — в большей мере L (—) изомер.

Результаты клинического изучения верапамила соответствуют экспериментальным данным. В обычных дозах препарат несколько замедляет синусовый ритм и АВ узловое проведение с удлинением интервалов А—Н и Р—R. Увеличивается продолжительность ЭРП и ФРП АВ узла, не меняется внутрипредсердное и внутрижелудочковое проведения (интервалы Р—А, Н—V, Q—Т, комплекс QRS). Скорость антероградного и ретроградного проведения и рефрактерность в ДП тоже в большинстве случаев не изменяются. При внутривенной инъекции 10 мг верапамила через 3—5 мин отмечаются: возрастание конечно-диастолического давления (КДД) в левом желудочке (небольшой отрицательный инотропный эффект), понижение ОПС и АД. После 10 мин эти гемодинамические сдвиги исчезают или заметно ослабевают. По данным J. Neikkila и М. Nieminen (1984), у больных острым инфарктом миокарда отрицательный инотропный эффект верапамила перекрывается уменьшением постнагрузки, так что УО и МО сердца не понижаются, а сократительная сила левого желудочка может даже возрастать.

Трудно переоценить значение верапамила для лечения наджелудочковых аритмий, в особенности приступов АВ реципрокной тахикардии. Препарат эффективен в регулировании ритма при ФП, а также при некоторых особых формах ШТ. Верапамил в основном хорошо переносится больными. Побочные реакции возникают примерно у 9% больных, длительно принимающих препарат. Сердечно-сосудистые нарушения регистрируются у 3,7% больных (СА и АВ блокады, преходящая асистолия, артериальная гипотензия, нарастание сердечной недостаточности), желудочно-кишечные расстройства — у 2,2% больных (запоры, тошнота), реакции со стороны ЦНС — тоже у 2,2% больных (головная боль, головокружение). Верапамил не следует назначать больным с СССУ, артериальной гипотензией (систолическое давлениеА100 мм рт. ст.), тяжелой застойной недостаточностью кровообращения, при ФП у больных с синдромом WPW. У больных с циррозом печени внутривенную дозу верапамила понижают на 50%, дозу для приема внутрь —на 80% [Benet L., 1985]. В основном нежелательны сочетания верапамила с fi- адрено-блокаторами. Необходимо избегать внутривенного введения верапамила в течение ближайших 24—48 ч после лечения хинидином или новокаинамидом (возможна асистолия). Верапамил понижает почечный и печеночный клиренс дигоксина, что создает угрозу интоксикации (см. стр. 477). Риск передозировки значительно ниже при сочетании дигитоксина и верапамила.

Дилтиазем (кардил). Всасывается на 95%; его биодоступность — 44%; период полувыведения в среднем равен 3 ч; основной метаболит — деацетилдилтиазем; клиренс при внутривенном введении—11,5 мл/(мин-кг); связывание с белками плазмы — 78%; объем распределения—5,3 л/кг; с мочой выделяется 4% неизмененного препарата [Benet L., 1985]. Действие препарата проявляется при его концентрации около 95 мг/л. Подобно верапамилу дилтиазем в изолированных сердечных волокнах тормозит (блокирует) медленный входящий Са-ток, и этот эффект зависит от концентрации препарата. При очень высокой концентрации добавляется частичное блокирование быстрых Na каналов, что свойственно и верапамилу. Дилтиазем слегка укорачивает фазу 2 ПД и общую его продолжительность.
У больных комплекс QRS и интервал Q—Т не меняются. Главные «объекты» воздействия дилтиазема — СА узел, где тормозится образование импульса, и АВ узел, в котором замедляется проводимость (удлинение интервалов А—Н и Р—R). Отрицательный инотропный эффект выражен у дилтиазема заметно меньше, чем у верапамила, что следует считать важным преимуществом первого. Поскольку дилтиазем мало изменяет гемодинамику, его сочетание с пропранололом не опасно для больных, не имеющих выраженных повреждений левого желудочка. Кроме того, дилтиазем слабо взаимодействует с дигоксином, (в отличие от верапамила), т. е. почти не вызывает его накопления в плазме [Rocha P. et la., 1986]. Для профилактики и лечения наджелудочковых аритмий дилтиазема гидрохлорид назначают: внутрь в дозах 30 мг 3—4 раза в день (таблетка — 30, 60, 120 мг), внутривенно из расчета 0,075—0,15 мг/кг (ампулы по 20 мг). Препарат не показан больным с острой сердечной недостаточностью, кардиогенным шоком, выраженной артериальной гипотензией, с СССУ, АВ блокадами, беременным женщинам.

Бепридил. Сравнительно новый препарат, которому присущи все свойства традиционных антагонистов Ca. Однако он отчетливо вызывает дополнительные фармакологические эффекты, воздействуя на быстрые Na каналы и, возможно, на К каналы. В известном смысле бепридил объединяет в себе качества противоаритмических средств IV, I и, по- видимому. III класса. Соответственно угнетается Vmax и увеличивается рефрактерность в миокардиальных сократительных волокнах и в волокнах Пуркинье. У больных происходит удлинение интервалов А—Н, Н—V (в небольшой степени), Q—Ткорр-, ЭРП в предсердиях, желудочках, AB узле и в ДП [Schwartz A. et al., 1985]. Комплекс QRS расширяется незначительно. Бепридила гидрохлорид устраняет у больных приступы АВ реципрокной узловой тахикардии с такой же частотой, как и верапамил. В дозе 500 мг он предотвращает воспроизведение этих тахикардии почти у 71% больных, а также подавляет приступы ЖТ в 65% случаев [Prystowsky E., 1985]. Имеются данные о предотвращении бепридилом дигиталисных токсических аритмий.

Препарат обладает рядом выгодных фармакокинетических характеристик: он почти полностью всасывается, и его период полувыведения составляет в среднем 33 ч. Благодаря столь длинному периоду полувыведения его принимают 1 раз в день (от 200 до 600 мг); внутривенно его вводят в дозе 2 мг/кг. У больных, страдающих циррозом печени, дозу бепридила можно не снижать. Бепридил замедляет синусовый ритм, понижает ОПС и усиливает коронарный кровоток. Удлинение интервала Q—Т может сопровождаться проаритмогенным эффектом.

В заключение необходимо, хотя бы кратко, суммировать данные об аритмогенном (проаритмогенном) действии противоаритмических препаратов, которое нельзя отождествлять с их «побочным действием», поскольку первое является прямым следствием электрофизиологических эффектов. Еще несколько лет назад казавшиеся курьезом, эти реакции тщательно изучаются в последние годы, поскольку выяснилось, что они (в основном желудочковые аритмии) встречаются в 1 —10—12% случаев применения противоаритмических средств и могут быть причиной внезапной аритмической смерти больных [Сметнев А. С. и др., 1987; Morganroth J. et al., 1987; Slater W. et al., 1988; Zipes D., 1988; Brugada P., Wellens H., 1989]. Важно подчеркнуть, что у большинства больных подобные эффекты не связаны с передозировкой препаратов (возникают при сохранении их терапевтической концентрации в плазме крови).

Проаритмия — это усиление уже имеющейся аритмии или возникновение новой под воздействием противоаритмических препаратов.

Механизмы этого явления неоднородны и все еще слабо исследованы. Часто — это следствие вызываемой препаратами неравномерности реполяризации и соответственно — усиления дисперсии рефрактерности миокарда, проявляющейся, в частности, в удлинении интервалов Q—Т, J—Т и комплекса QRS (более свойственно веществам I и III противоаритмических классов). С теоретических позиций, замедление проводимости без изменения рефрактерности может при благоприятных обстоятельствах способствовать возникновению re-entry (препараты подкласса 1C) [Bajaj A. et al., 1989]. Иногда имеет значение возникновение под воздействием препаратов триггерной активности (сердечные гликозиды, новокаинамид). Еще один аритмогенный механизм связан с ваголитическими реакциями, более свойственными дизопирамиду и особенно проявляющимися у больных с повышенным тонусом блуждающего нерва. Бретилий, напротив, способен вызывать (при определенных условиях) желудочковые аритмии за счет интенсивного выделения катехоламинов. Большое значение для аритмогенных эффектов противоаритмических препаратов имеет фоновое состояние: гипокалиемия и гипомагнезиемия (например, после введения диуретинов), дигитализация и другое предшествующее лечение, повреждения миокарда (перенесенный инфаркт миокарда), низкая ФВ. У больных с ФВ<35% риск возникновения или утяжеления аритмий в 2 раза выше, чем у тех, у кого ФВ>35%.

Поскольку тахиаритмиям сердца присуща выраженная спонтанная вариабельность и их усиление может не иметь связи с лечением, предлагается комплекс признаков (критериев), подтверждающих аритмогенность противоаритмических препаратов:

— увеличение в 4 раза за 1 ч числа ЖЭ у больных с острым инфарктом миокарда (в периоде от его начала до 4—6-й недели заболевания);

— у больных с хронической ИБС и другими заболеваниями сердца увеличение числа ЖЭ за 1 ч в 10 раз, если в исходном периоде их было от 1 до 50 в 1 ч; в 5 раз — при исходном количестве от 51 до 100 в 1 ч; в 4 раза — при исходном количестве от 101 до 300 в 1 ч; в 3 раза — при исходном количестве >300 в 1 ч (для этого требуется холтеровское мониторированиеЭКГ);

— возникновение ранее отсутствовавших у больного тахиаритмий (ЖТ), вызывающих гемодинамические расстройства, не связанные с какими-либо другими причинами; прежде всего имеются в виду: а) полиморфная ЖТ, связанная с удлинением интервала Q—Т (препараты подкласса IA); б) непрекращающаяся мономорфная ЖТ с очень широкими комплексами QRS — «синусоидальная» (препараты подкласса 1C) [Levine J. et al., 1989].

— учащение приступов тахикардии и увеличение ее темпа;

— переход неустойчивой пароксизмальной тахикардии (ЖТ) в устойчивую либо превращение пароксизмальной тахикардии в хроническую (постоянно-возвратную);

— более легкое возникновение тахиаритмий при физической нагрузке по сравнению с исходным периодом;

— более быстрое воспроизведение ЖТ при ЭФИ, чем до лечения;

— затруднения при электроимпульсной терапии (ЭИТ) за счет понижения порога фибрилляции, т. е. повышение порога электрической дефибрилляции (иногда при введении кордарона или лидокаина) [Echt D. et al., 1989].

— трудности в осуществлении ЭКС вследствие повышения порога кардиостимуляции (случается при воздействии пропранолола, верапамила, новокаинамида, хинидина, флекаинида).

При аритмогенных эффектах отменяют соответствующий препарат и заменяют его другим, что часто дает нужный результат, либо применяют новый вид лечения на более благоприятный.
<< Предыдушая Следующая >>
= Перейти к содержанию учебника =

Препараты класса IV

  1. Препараты класса I
    Общим, фундаментальным свойством препаратов этого класса является способность блокировать быстрые Na каналы мембраны. В соответствии с концепцией Ходжкина и Хаксли, мембранные каналы и, в частности, Na каналы могут находиться в трех первичных состояниях: а) покоящемся— R (они закрыты обычно при отрицательном значении трансмембранного потенциала); б) инактивированном — I (они закрыты при
  2. Препараты класса II
    Блокаторы Р-адренергических рецепторов. В табл. 3 приведены данные о фармакокинетике некоторых наиболее известных Р-адреноблокаторов. В низких концентрациях пропранолол не изменяет электрофизиологические параметры в изолированных волокнах Пуркинье или в мышечных волокнах. Однако при высоких концентрациях пропранолола в волокнах Пуркинье происходит понижение Ушах, амплитуды ПД и укорочение его
  3. Препараты класса III
    Амиодарон (кордарон) — дериват бензофурана, структурно сходный с тироксином, применяется в качестве противоаритмического средства с 1974 г. Всасывание кордарона при его приеме внутрь происходит медленно, со значительными индивидуальными колебаниями, иногда только наполовину. 400 мг препарата всасываются в среднем за 6,5 ч; у отдельных больных этот период затягивается до 15—16 ч [Holt D. et al.,
  4. Классификация противоаритмических препаратов, или классов противоаритмического действия
    Противоаритмические препараты сгруппированы в четырех классах. Класс I — вещества, блокирующие быстрые Na каналы клеточной мембраны, т. е. тормозящие скорость (Vmax) начальной деполяризации клеток с быстрым электрическим ответом («мембраностабилизирующие» средства): IA — хинидин, новокаинамид, дизопирамид, аймалин, праймалин, цибензолин, пирменол; IB — лидокаин, тримекаин, пиромекаин,
  5. Класс насекомые - INSECTA
    Насекомые - крупнейшая группа членистоногих. На долю насекомых приходится более 70% видов от всех животных, населяющих планету. Представители класса характеризуются тремя парами ног (на сегментах груди, которых три), одной парой усиков (соответствуют антеннам I ракообразных - придаткам акрона), наличием крыльев. Рис. 25. Внешнее строение насекомого (P.Abramoff, R.G.Thomson. Appendixes
  6. КЛАСС SPOROZOA
    КЛАСС
  7. Класс Ленточные черви (Cestoda)
    Известно около 1800 видов ленточных червей. Все представители этого класса — эндопаразиты, обитающие в половозрелой форме в кишечнике человека и животных. Тело цестод сплющено в дорсо-вентральном направлении и имеет вид ленты. Размеры тела сильно варьируют — от 1 мм до 10-18 м в длину. На переднем конце тела расположена головка (сколекс), несущая органы фиксации — присоски, хоботок с крючьями,
  8. КЛАСС LITOSTOMATEA (KINETOFRAGMINOPHOREA)
    КЛАСС LITOSTOMATEA
  9. Гигиенические требования к участку школы, зданию, классу
    Земельный участок школы должен быть приближен к месту жительства обслуживаемого контингента населения, что опреде­ляется радиусом обслуживания в зависимости от возраста детей, климатических особенностей и характера застройки местности. Вблизи школьного участка не должно находиться предпри­ятий, загрязняющих воздух химическими веществами или яв­ляющихся источниками шума, опасности травматизма,
  10. Дополнительные рекомендации и примеры кодирования причин смерти, относящихся к отдельным классам МКБ-10
    Класс 1 Коды А40. - "Стрептококковая септицемия", А41. - "Другие септицемии", А46. - "Рожа" могут использоваться для кодирования первоначальной причины смерти в тех случаях, когда они сопровождают поверхностные травмы (любое состояние, относящееся к рубрикам SOO, S10, S20, S30,S40, S50, S60, S70, S80, S90, TOO, T09.0, T11.0) или ожоги I-й степени. Если они сопровождают более серьезные травмы,
  11. Рекомендации по выполнению нагрузочных ЭКГ-проб для начальной диагностической оценки класса стенокардии
    Класс I 1. Пациенты с симптомами стенокардии и средней предтестовой вероятностью ИБС с учетом возраста, пола и симптоматики. Исключением являются неспособность пациента к выполнению нагрузки или выявление изменений на ЭКГ, за-трудняющих интерпретацию результатов пробы. Класс IIb 1. Пациенты с депрессией сегмента ST >1 мм на ЭКГ покоя или принимающие дигоксин. 2. Пациенты с низкой
  12. Подтип Sarcodina. Надкласс Rhizopoda. Класс Lobosea
    Подтип Sarcodina. Надкласс Rhizopoda. Класс
  13. Лекции. мастер-класс по нейроанестезиологии и нейрореаниматологии, 2009

  14. ТИП CILIOPHORA КЛАСС OLIGOHYMEN OPHOREA ПОДКЛАСС HYMEN O STOMATIA
    ТИП CILIOPHORA КЛАСС OLIGOHYMEN OPHOREA ПОДКЛАСС HYMEN O
  15. Методика проведения занятий по формированию стиля здоровой жизни у учащихся первых классов
    Как мы уже договорились, уважаемый молодой коллега, цель этого учебника не только познакомить вас с основами здорового образа жизни, помочь вам сформировать свой собственный стиль здоровой жизни, дать сведения о наиболее типичных формах отклонений от возрастной нормы здоровья, но и помочь вам выработать навыки преподавания здравосберегающих дисциплин в курсе младшей школы. Некоторые рекомендации
  16. Моноклональные Т-клеточные рецепторы (мТКР) – основа к созданию нового класса «препарата–уничтожителя» раковых клеток
    Поверхность мембраны живой клетки усеяна белками, часть их связана с углеводами. Среди них – белки-рецепторы и белки-маркеры. Первые исполь- зуются клеткой для обмена информацией между клетками, а вторые служат для идентификации клеток. На поверхности раковой стволовой клетки имеются белки, которых нет на нормальной клетке данного типа. Это фетальные белки-маркеры и белки измененных
Медицинский портал "MedguideBook" © 2014-2019
info@medicine-guidebook.com