Патологическая анатомия / Педиатрия / Патологическая физиология / Оториноларингология / Организация системы здравоохранения / Онкология / Неврология и нейрохирургия / Наследственные, генные болезни / Кожные и венерические болезни / История медицины / Инфекционные заболевания / Иммунология и аллергология / Гематология / Валеология / Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация, первая помощь / Гигиена и санэпидконтроль / Кардиология / Ветеринария / Вирусология / Внутренние болезни / Акушерство и гинекология Медицинска паразитология / Патологична анатомия / Педиатрия / Патологична физиология / Оториноларингология / Организация на здравна система / Онкология / Неврология и неврохирургия / Наследствени, генетични заболявания / Кожни и полово предавани болести / Медицинска история / Инфекциозни заболявания / Имунология и алергология / Хематология / Валеология / Интензивно лечение, анестезиология и интензивни грижи, първа помощ / Хигиена и санитарен и епидемиологичен контрол / Кардиология / Ветеринарна медицина / Вирусология / Вътрешна медицина / Акушерство и гинекология
основен
За проекта
Медицински новини
За автори
Лицензирани книги по медицина
<< Предишна Следващ >>

Ангиогенеза и лимфангиогенеза и тяхното инхибиране да инхибират пролиферацията на ракови клетки от първичен рак и метастази

От стволови клетки на рак, като първо се разделят в тъканта, се образува натрупване на потомствени клетки под формата на нодул с размери 1-2 мм.

J. Folkman (1970) от Съединените щати взе предвид факта, че когато ракът расте от възела, клетките в средата му започват да умират, а тези, които са отвън, се разделят интензивно. Той дойде с идеята ракът да расте отново, т.е. de novo, създадена е мрежа от кръвни капиляри, която захранва раковите клетки.

През 1993 г. той и неговата група доказват в експерименти, че кръвните капиляри се създават в възел от ракови клетки, който едва достига размер в диаметър 2 мм - раковите клетки получават кислород и хранителни вещества от кръвта.

Те стигнали до извода, че ракът никога няма да достигне размер, по-голям от 2 mm, ако развитието на нова мрежа от не само кръв, но и лимфни капиляри в него се инхибира.

Молекулярните причини за ангиогенеза и лимфангиогенеза в рак клетъчен възел вече са проучени. Това започва, след като гените, отговорни за синтеза на лигандни протеини, са включени в раковата клетка: VEGF-1 протеинът е васкуларен ендотелен растежен фактор, а FGFb е растежен фактор на фибробластите. Секретират се от ракови клетки и дифундират до ендотела на малките вени на тъканта. На повърхността на ендотелните клетки те се свързват със своите рецепторни молекули и по този начин предават сигнал за разделяне към тях. Ендотелните клетки се отделят и мигрират в дебелината на нодула от раковите клетки. В него те се разделят и образуват мрежа не само от кръв, но и от лимфни капиляри.

Основният от тези протеини е VEGF-1. Той беше идентифициран като първият селективен ангиогенен фактор за ендотелните клетки. Въпреки това, протеинът VEGF-C е още по-важен, тъй като участва в регулирането на контрола на деленето на лимфния ендотел и стимулира лимфангиогенезата и метастазите на раковите клетки с лимфа. В резултат на това се създава кръвоснабдяване и лимфна циркулация в раков възел с диаметър 2 mm, който вече няма ограничения за размножаването на неговите клетки (G.P. Georgiev, 2000).

Други учени от САЩ откриха, че в процеса на ангиогенеза се образуват "мозаечни" кръвни капиляри в нодула, т.е. раковите клетки са вградени в стените им сред ендотелните клетки.

Използвайки маркери, те определят съотношението на ендотелни и ракови клетки в стените на кръвните капиляри на рак на дебелото черво, имплантирани в мишки. Оказа се, че „около 15% от капилярите“ в тумора са мозаечни, а площта на съдовата стена, образувана от ракови клетки, достига 4% от общата площ на стените на съдовете в него.

Според учените до 50% от раковите клетки в стените на кръвоносните съдове ежедневно влизат в кръвния поток. Тоест, образуването на мозаечни съдове може да бъде един от начините метастазиране на раковите клетки. Ако това явление се потвърди при пациенти с рак, тогава анализ за наличието на ракови клетки в кръвта на пациента ще разкрие самото „начало“ на рака, т.е. възел от ракови клетки с диаметър 1-2 мм в тъканта на орган.

Че агресивността на раковите клетки и техните метастази директно зависи от образуването на нови капиляри, е доказано от Д. Фолкман в редица експерименти върху животни.

1. Фрагменти от агресивен епителиом са били засадени в лещата на очите на плъхове, в лещата нямало кръвоносни съдове. В продължение на 30 дни фрагментите от рака остават в дебелината на лещата „в крайниците, но не увеличават размера си“. След трансплантацията на някой от тези фрагменти в областта на лимбуса, където има много капиляри, раковите клетки започват да се размножават и показват бърз растеж на рака (Folkman and Gimbrone, 1976).

2. Раковите клетки са в състояние да синтезират и секретират протеин ангиостатин, който инхибира пролиферацията на раковите клетки. При рак на Люис този протеин инхибира образуването на капиляри de novo и по този начин забавя растежа на метастазите. Тези експерименти потвърждават важната роля на ангиогенезата за растежа на солиден рак.

Ангиостатин инхибира растежа на рака при мишки. Когато се лекува с този протеин, размерът на рака намалява до микроскопични стойности и остава такъв през цялото време, докато се прилага това лекарство. Изводът е направен от това: ефектът на ангиостатин е обратим, това е липсата на лекарството.

Друго вещество - ендостатин, в експериментите се оказа още по-ефективно и с въвеждането на това и онова лекарство ракът при мишки практически изчезна.

В момента са разрешени клинични изпитвания на тези лекарства. Но на изхода, ново лекарство е васкулостатин. Той инхибира пролиферацията на ендотелицит на кръвните капиляри 14 пъти по-силно от ангиостатина и е 2 пъти по-ефективен от ендостатин. Генът на този протеин все още не е изолиран и не са провеждани тестове на животни.

Инхибитори и стимулатори на ангиогенезата

По време на растежа на рака в организма нивото на секретирания протеин VEGF-1 се повишава, а нивото на секреция на тромбосподин намалява поради загубата на отрицателния регулатор на ангиогенезата - тромбоспондин (TSP).

Тромбоспондин е гликопротеин на извънклетъчна матрица. Синтезира се от ендотелни и други клетки от различни видове и някои ракови. Той е основният инхибитор на ангиогенезата, тъй като засяга адхезията и пролиферацията на ендотелните клетки.

Синтезът на тромбоспондин се контролира от wt53 гена чрез неговия протеин p53. Когато този ген мутира в ракова клетка, синтезът на този протеин се нарушава. Съдържанието на протеин VEGF-1 е значително по-ниско в ракови клетки, в които генът wt53 е нормален и с ниска степен на ангиогенеза. Разработените лекарства са насочени срещу действието на този протеин.

Ролята на ангиогенезата и дали m-фангиогенезата в метастазите на раковите клетки

Метастазите са водещата причина за смърт за пациенти, страдащи от рак и са пряко свързани със степента на васкуларизация на рака. Метастазирането на раковите клетки възниква поради инвазивното свойство на раковата клетка, т.е. проникването на раковите клетки в околните здрави тъкани и в кръвоносните съдове през стената им.

Това е активен процес: протеиновите гени са включени в раковата клетка за унищожаване на извънклетъчната матрица на стените на тъканите и кръвоносните съдове, както и на инвазионните гени: mts 1 ген, репресия на протеиновия ген nm23 и т.н.

Метастазите се образуват в тъканите на различни органи чрез прехвърляне на ракови клетки с кръв и лимфа. Сега това знание е значително допълнено - инвазия и метастази възникват според сигнал от ракова стволова клетка с участието на хематопоетични клетки от костен мозък, които получават сигнала. Този процес на миграция на ракови клетки без край и граници, което е основната причина за смъртта на пациент от рак.

Отстраняването на първичния рак стимулира растежа на раковите клетки микрометастази През 1994 г. Д. Фолкман и неговата група въз основа на експерименти с животни дават две обяснения за това явление.

1. Първичните ракови клетки синтезират и секретират инхибитор на ангиогенезата, ангиостатин. Този протеин има дълъг полуживот и действа системно, като инхибира пролиферацията на ендотелиоцитите. Първична ексцизия на рак

води до изчерпване на ангиостатина в кръвния серум и това предизвиква бърз растеж на микрометастазите.

2. При наличие на инхибитор на ангиогенезата микрометастазите са в състояние на покой, тъй като размножаването на раковите клетки е равно на смъртността им поради апоптоза. След ексцизия на първичния рак, а оттам и отстраняването на инхибитора, микрометастазите растат бързо поради намаляване на броя на апоптотичните клетки със същата степен на делене на раковите клетки.

ID гени в регулацията на ангиогенезата на раковите клетки R. Benezra и неговата група (1999) от онкологичния център на Ню Йорк идентифицират два гена в раковата клетка, които осигуряват ангиогенеза. Това са гените: ID-1 и ID-3, обикновено те се намират в генома на мишки и хора.

ID гените са отговорни за развитието и растежа на кръвоносната система на плода, а при възрастен човек те не са "включени", т.е. "Silent".

Те обаче се включват отново в раковите клетки, което причинява ангиогенеза, подкрепяйки техния живот и разпространение. Учените потвърдиха това явление с многобройни експерименти върху мишки. Те проведоха такъв експеримент:

- излюпени мишки с атенюирани ID гени;

- Инокулира тези мишки с ракови клетки от раков тумор.

Резултат от теста: никоя от мишките не показа рак. Е. Йънг, участник в този експеримент, първо откри и оцени резултата от експеримента, както следва: „не бихме могли да предвидим това“.

Напротив, проф. Р. Бенезра, ръководителят на тази група учени, смята, че в това няма нищо неочаквано: „При блокиране на притока на кръв към раковите клетки не може да се развие нито един от видовете рак. Това е съвсем естествено. "

Сега учените са заети с факта, че „излюпват мишки, при които ракът се развива по същия начин, както при хората“. На човешките ракови клетки при лабораторни изследвания те вече са потвърдили откритието си.

Според авторите са необходими много повече изследвания в тази посока.
Ако успехът се консолидира, те планират директен ефект върху ID гените, като разработват лекарства, които инхибират експресията на тези гени при пациенти с рак; когато храненето на раковите клетки престане, те бързо умират.

„В бъдеще, след много години, ще можем да влияем пряко на тях? Опасно? човешки гени. Да се ​​отървем от самия ген, вместо да се борим с продуктите на своята работа, означава наистина да направим човечеството неуязвимо за рака “, заявяват авторите на откритието.

Репресията на ID гени в ракова клетка, която "работи" в клетката по време на ембриогенезата, е друг знак, че раковата клетка е ембрионална стволова клетка.

Учените, водени от проф. R. Benezra, в допълнение, успя да размножи порода мишки, която стана резистентна към всякакъв вид ракови клетки. Това ни дава надежда да победим рака, като действаме върху такива гени в човешка ракова клетка.

Оценка на нивото на ангиогенезата в раков тумор

Тъй като ангиогенезата е необходима след формирането на възел от ракови клетки с размер 2 mm в диаметър, е много важно да се разработят маркери, за да се оцени, като се започне от това ниво. Причината е, че с появата на ангиогенеза и лимфангиогенеза раковите клетки започват да се разпространяват в цялото тяло на пациента, т.е. ракът става болест на целия организъм.

Понастоящем се използват следните маркери за ракова ангиогенеза: броят на микрокапилярите в раковия тумор и броят на пролифериращите ендотелни клетки. Тези маркери се определят върху материала на раковия тумор и неговите метастази. Ясно е, че оценката на нивото на ангиогенезата чрез такива маркери е познаването на „постфактум“.

За клиничната практика са необходими маркери, които могат да се използват за оценка на нивото на ангиогенезата не върху материала на раковите симптоми на пациента, а при рак с размер 2 mm в диаметър.

Сега това е възможно въз основа на откриването на ID гени, които причиняват ангиогенеза от възел от ракови клетки с диаметър 1-2 mm в тъканта. Това може да стане по два начина: 1) чрез степента на експресия на I - D1 и I - D3 гени чрез анализ на кръвна плазмена проба от конкретен пациент, и 2) чрез съдържанието на продукти от тези гени, т.е. протеини в серумна проба от този пациент.

Също така е важно да се проучи степента на активност в клетките на гените VEGF-1 и FGFb и съдържанието на техните протеини. Тези анализи вече могат да се извършват на ДНК чип и протеинов чип.

Такива критерии за оценка на нивото на ангиогенезата могат да бъдат използвани за ранна диагностика на ракови клетки и проследяване на ефекта от лечението на рака с инхибитори на ангиогенезата.

Инхибитори на ангиогенезата

Подобен ефект се нарича в литературата антиангиогенно лечение на рак (Е. В. Степанова, А. Ю. Баришников, М. Р. Личиницер, 2000; Е. В. Степанова, 2002). В момента за тази цел съществуват редица лекарства, които вече са подложени на клинични изпитвания. Според механизма на действие те се разделят на две групи: 1) инхибитори на предаване на сигнала до деленето на ендотелните клетки и

2) инхибитори на пролиферацията на ендотелни клетки.

GP Георгиев, С.Л. Киселев, Н.В. Гнучев (2003) за лечение на рак се счита за особено обещаващо използването на комбинация от антиангиогенни средства и терапия с генна ваксина. Те обясняват това с факта, че подобна комбинация действа върху независими цели - върху ракова клетка и върху ендотела на образуващи микрокапиляри. В допълнение, "и двата метода са независими от кои гени са причинили трансформацията на нормална клетка в ракова клетка."

1. Блокада на VEGF-C за инхибиране на пролиферацията на ракови клетки и метастази.

VEGF-C е цитокин, най-важният фактор за стимулиране образуването на нови капиляри за пролиферацията на раковите клетки и техните микрометастази в тъканите. Именно той индуцира от възела на ракови клетки с диаметър 2 мм растеж на първичен рак и неговите микрометастази в тялото на пациента.

Отличителна черта на този цитокин: той еднакво индуцира образуването на не само кръв, но и лимфни капиляри в възел от ракови клетки с диаметър 2 мм.

Проф Х. Кубо и неговата група (H. Kubo, 2004) от университета в Киото създават антитела, които блокират съдовия ендотелен фактор на растеж (VEGF-C). Това спира предаването на сигнала поради липсата на този протеин към рецептора за ендотелицита на малките вени.

В резултат на това: ендотелицитът не се разделя и не мигрира към възел от ракови клетки с размер едва 2 мм, първичен рак и микрометастази. Това блокира ангиогенезата и лимфангиогенезата в околната среда на раковите клетки и те бързо умират при липса на хранене чрез кръвта.

Учените вярват, че тяхното откритие ще потисне свойството на раковите клетки да индуцират образуването на нови кръвни и лимфни капиляри в възел от ракови клетки, като се започне с размер 2 мм. Това ще предотврати метастазите на раковите клетки, което "значително ще увеличи шансовете за успех в лечението на рак".

2. Може да се направи ракова клетка, която да синтезира лекарство срещу себе си.

Този метод за убиване на ракови клетки е разработен от учени от Йейлския университет в САЩ (2001). Методът позволява да се намали кръвоснабдяването на раковите клетки поради разрушаването на кръвоносните съдове в тумора. Това е нова и бързо развиваща се посока. За разлика от предишните методи, този метод разрушава кръвоносните съдове при раков тумор и не предотвратява образуването на нови.

Учените откриха, че на повърхността на клетките, облицоващи съдовете вътре в тумора, за разлика от съдовете в нормална тъкан, има рецепторна молекула, наречена TF. Молекулата fV11, която циркулира в кръвта, е плътно свързана с нея. Установено е, че ако към тази молекула се добави антитяло, полученият комплекс ще разруши съдовата стена.

Молекулата, унищожаваща кръвоносните съдове, се инжектира в тумора с помощта на безобиден вирус. След инфекция раковите клетки започват да произвеждат голямо количество вещество, това причинява разрушаване на кръвоносните съдове и смъртта на раковите клетки.

Методът е тестван в експерименти върху лабораторни животни, които са инокулирани с човешки меланом и ракови клетки на простатата. Животните остават живи до края на експеримента - почти двеста дни, докато животните от контролната група, които не са били подложени на такова лечение, живеят не повече от 63 дни.

Учените са заявили готовността си да изпробват този метод върху доброволци, страдащи от кожен меланом.

3. В САЩ успешно се тества нова ваксина срещу рак на различни видове клетки.

Новата ваксина срещу рак е разработена от група американски учени, водени от имунолога Ралф Райсфелд. Те отбелязват, че „ваксината действа срещу ангиогенезата, което води до рак, като едва достига 2 мм в диаметър“. Раковите клетки се нуждаят от "прекомерно хранене", което получават,

"Провокиране на създаването на нови кръвоносни съдове."

В експерименти с мишки „ваксината блокира притока на кръв към тумора и предотвратява неговия растеж. В допълнение, мишките показаха защита срещу повторно нарастване на тумора за още 10 месеца. "

Ралф Райсфелд използва ваксина, съдържаща FLK-1 срещу протеин, който причинява разрастване на кръвоносните съдове около тумора. Мишките с три различни вида рак бяха ваксинирани с генетично модифицирани непатогенни бактерии, способни да произвеждат големи количества FLK-1.

Резултати: „Появи се доста дълготраен и стабилен имунен отговор, който може да блокира кръвоносните съдове около раковите тумори. Тези съдове отслабнаха и в крайна сметка изчезнаха напълно. " „В допълнение, почти нямаше странични ефекти. "Тази ваксина, инокулирана с хора, ще бъде още по-ефективна, когато се комбинира с други лечения, които допринасят за смъртта на раковите клетки и ще бъде полезна за предотвратяване на рецидив."

EV Степанова (2002) смята, че особеността на антиангиогенната терапия е, че тя има „цитостатичен ефект“, когато е изложена на ракови клетки.

Авторът разделя инхибиторите на ангиогенезата на два класа и обяснява механизма на тяхното действие.

1. Директните инхибитори на ангиогенезата действат върху ендотелните клетки, което блокира тяхната пролиферация, миграция и активиране на апоптоза в тези клетки.

2. Индиректните инхибитори на ангиогенезата инхибират синтеза на ангиогенни протеини от ракови клетки: VEGF-1, FGFb и др.

Познаването на молекулните причини за ангиогенезата и лимфангиогенезата в стадия на рак от 1-2 mm в тъканта, откриването на ID гени и други причини, които причиняват тези процеси, ще даде възможност на онколозите да управляват тези процеси.

Това е важно за ранното откриване на първите ракови клетки на първичен рак и микрометастази, инхибиране на тяхната пролиферация и унищожаване.
<< Предишна Следващ >>
= Преминете към съдържанието на учебника =

Ангиогенеза и лимфангиогенеза и тяхното инхибиране да инхибират пролиферацията на ракови клетки от първичен рак и метастази

  1. „Малки интерфериращи РНК“ - „превключватели“ на гена и средство за инхибиране на пролиферацията на ракови клетки
    В клетката на всеки тип организъм един и същ набор от гени. Но само някои от тях работят. Освен това, в един тип - един, а в друг тип клетки - други гени. Мы еще не знаем, какие гены в клетке разного типа включены, а какие нет. Включение или экспрессия гена – это синтез копии его кодирующей цепочки – иРНК, а по ней как на матрице синтез белка в рибосоме клетки. Этот процесс происходит в
  2. Участието на хематопоетични клетки от костен мозък в процеса на метастази: нови мишени за диагностика и унищожаване на метастази на ракови клетки
    Причините, поради които раковите клетки могат да напуснат основния фокус на рака и да мигрират към други части на тялото, не са напълно изяснени. Много животи могат да бъдат спасени, ако е възможно да се спре този процес. Досега се смяташе, че мястото на метастази се определя от това в кой орган или органи с потока на кръвта влиза раковата клетка или клетки от основния фокус на рака. От него поради разделение
  3. ДНК чип за диагностициране на ракови клетки на първичен тумор и плазмени метастази от пациента
    Тъй като разпространението на ракови клетки започва с възел от тези клетки с диаметър 1-2 мм, ракът може да бъде излекуван само чрез ранната си диагноза. През XXI век. ще станат известни основните маркерни гени и маркерни протеини, които превръщат нормална клетка в ракова клетка. Те ще бъдат използвани за ранна диагностика на раковите клетки. Ранната диагноза на рака е диагнозата за неговото появяване. По-важно
  4. Протеинов чип за диагностика на ракови клетки на първичния тумор и серумните микрометастази
    Вторият начин за ранна диагностика на раковите клетки от протеини на повърхността на раковите клетки. Раковата клетка се различава от нормалната клетка от същия тип в състава на протеините, които синтезира. Тези протеини са продукт на „разрушения“ в генетичния материал на нормална клетка, което го превърна в раково. Тяхното присъствие е знак, че генът или гените, причиняващи дегенерация на нормална клетка, са започнали
  5. Биочип или микромасив - устройство за ранна диагностика на ракови клетки, проследяване на лечението на рака и проследяване на лечението
    Биочипът е организирано поставяне на ДНК или протеинови молекули върху специален носител - „платформата“. Платформата представлява плоча с площ от само 1 см2 или малко повече. Изработена е от стъкло или пластмаса или от силиций. Много ДНК или протеинови молекули могат да бъдат поставени върху него в строго определен ред. Оттук и присъствието на думата „микро” в термина. На биочип можете
  6. Вакцина на основе дендритных клеток для поиска и уничтожения раковых клеток
    Даже солидный рак с размера узелка 2 мм или даже 1 мм в ткани для пациента уже является болезнью всего организма. Так как каждая его клетка – это клетка-организм, то для излечения от рака необходимо уничтожение всех раковых клеток. Но прежде надо найти каждую раковую клетку в организме среди нормальных клеток. Этого можно добиться с помощью вакцины. Рак – не одно целое, а незримое
  7. Нарушения в предаването на сигнала до делене в ракова клетка: нови цели за унищожаване на раковите клетки
    Стандартните лекарства срещу раковите клетки действат върху тях чрез увреждане на тяхната ДНК. Но в същото време, техният същия ефект върху здравите клетки на тялото на пациента. Тоест, тези лекарства са безразборни, с тежки странични ефекти. За да избегнат това, учените отдавна търсят нови цели за лекарства, които да унищожават само раковите клетки. Те бяха открити при "участниците" на предаването на сигнала към поделението в
  8. Вирусы – естественное средство для уничтожения раковых клеток любого типа
    Для излечения от рака необходимо уничтожить все раковые клетки, где бы они ни оказались в организме пациента. Для этого нужен такой способ лечения, который позволяет решить две задачи: 1) разыскать раковые клетки среди нормальных клеток организма и 2) уничтожить каждую раковую клетку, и при этом не повредить здоровые, т.е. нормальные клетки. Оказалось, что есть вирусы – «онколитические». Те са
  9. Вакцина на основе «гена tag7» для уничтожения раковых клеток и профилактики их возникновения
    При любой инфекции человека возбудитель – бактерия или вирус извне. Бактерия – прокариот, а раковая клетка – это клетка своего организма и эукариот. Эти резкие отличия вызывают иммунный ответ организма против возбудителей: В- и Т-лимфоциты распознают их по белкам-антигенам и уничтожают. При повторном инфицировании организма эти возбудители будут сразу уничтожены, так как их уже «запомнила»
  10. Методы для ранней диагностики раковых клеток
    Методы для ранней диагностики раковых
Медицински портал "MedguideBook" © 2014-2019
info@medicine-guidebook.com