Патологическая анатомия / Педиатрия / Патологическая физиология / Оториноларингология / Организация системы здравоохранения / Онкология / Неврология и нейрохирургия / Наследственные, генные болезни / Кожные и венерические болезни / История медицины / Инфекционные заболевания / Иммунология и аллергология / Гематология / Валеология / Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация, первая помощь / Гигиена и санэпидконтроль / Кардиология / Ветеринария / Вирусология / Внутренние болезни / Акушерство и гинекология Медицинска паразитология / Патологична анатомия / Педиатрия / Патологична физиология / Оториноларингология / Организация на здравна система / Онкология / Неврология и неврохирургия / Наследствени, генетични заболявания / Кожни и полово предавани болести / Медицинска история / Инфекциозни заболявания / Имунология и алергология / Хематология / Валеология / Интензивно лечение, анестезиология и интензивни грижи, първа помощ / Хигиенно-санитарно-епидемиологичен контрол / Кардиология / Ветеринарна медицина / Вирология / Вътрешна медицина / Акушерство и гинекология
основен
За проекта
Медицински новини
За автори
Лицензирани книги по медицина
<< Предишна Следващ >>

левкемия



Левкемията е основният тумор на костния мозък, засягащ клонинги на бели кръвни клетки. Поради проникването на туморните клетки в кръвообращението, те могат да се натрупват там в голям брой (оттук и терминът "левкемия"). Левкемията се дели на остра и хронична. При остра левкемия се появява възпроизводството на незрели (ниско диференцирани) клетки, докато при хронична левкемия се наблюдава възпроизвеждане на зреещи (диференциращи) елементи. В първия случай пациентите, които не получават лечение, умират в рамките на няколко седмици, а във втория живеят много по-дълго.

Двете основни разновидности на остра левкемия са остра лимфобластна форма (ВСИЧКИ) и остра нелимфобластна форма (ANLL). С последното се наблюдават миелоидни, моноцитни, еритроидни и мегакариоцитни направления на диференциация. Двата основни типа хронична левкемия са хронична лимфоцитна (CLL) и хронична гранулоцитна (CGL) форма. Всяка година от всеки 100 000 жители на нашата планета 9 души се разболяват от някаква форма на левкемия [според McSween RNM, Whaley K., 1994], но във възрастовите групи над 65 години 69 от 100 000 души се разболяват.

Остра левкемия. В детска възраст 80% са остра лимфобластна левкемия, а при възрастни (над 15 години) 85% са остри нелимфобластни форми. Характерна клетка при остра левкемия е нискостепенна, незряла бластна клетка, която не преминава през следващите етапи на диференциация. При условия ин витро клетъчните елементи, взети от пациент с остра левкемия, се диференцират до крайните си форми само когато кортикостероидите, хематопоетичните растежни фактори и някои лекарства се добавят към тъканната култура. Лечението на остра левкемия обаче се основава на унищожаването на левкемичните елементи, а не на изменението на тяхното узряване.

Клиничните признаци на остра левкемия са главно недостатъчност на хематопоезата, което води до появата на триада, състояща се от анемия, повтарящ се диабет (поради намаляване на броя на нормалните бели кръвни клетки) и кървене (поради тромбоцитопения). При децата заболяването започва внезапно с повишаване на телесната температура, слабост, бледност, кървящи венци, петехии по кожата. Често всяка инфекция се присъединява и ако не се лекува, ходът на заболяването от началото до смъртта може да отнеме само няколко седмици. При възрастни заболяването се развива по-бавно, въпреки че симптомите са същите.

При 50% от пациентите броят на левкоцитите в периферната кръв се увеличава, в 50% може да бъде нормален или дори леко намален. В кръвни намазки се вижда, че повечето от образуваните елементи са представени от бласти с високо ядрено цитоплазмено съотношение и ядра в ядрото. Постоянно се откриват анемия и тромбоцитопения. При изследването на аспиратите на костен мозък се установява, че тъканта му на практика е лишена от мазнини и се състои от взривове. Нормалните елементи на хематопоезата (особено неутрофилите и мегакариоцитите) са изключително редки. Освен това се наблюдава увеличаване на тъканта на костния мозък по каналите на телата на тръбните кости.

Засегнати са много други тъкани и органи. Има умерено увеличение на далака. Лимфните възли се увеличават при остра лимфобластна левкемия, но почти никога при остра нелимфобластна левкемия. Понякога при деца лимфоиден тумор на тимуса (тумор на Щернберг; К. Штернберг) предхожда развитието на Т-клетъчен тип остра лимфобластна левкемия. Известно е, че злокачествените клетки при остра лимфобластна левкемия се натрупват в субарахноидното пространство, където избягват разрушителния ефект на терапевтичните средства (с изключение на големи дози метотрексат). В цереброспиналната течност, запълваща това пространство, не се постигат ефективни концентрации на цитотоксични лекарства. Следователно клетките, разположени там, представляват потенциален център, от който се развива нов рецидив на тумор. Натрупването на туморни клетки в половите жлези, особено в тестисите, също може да се превърне в източник на нов рецидив на остра лимфобластна левкемия. В същото време участието в процеса на меките менинги и тестисите при остра нелимфобластна левкемия е рядко.

Диагнозата на остра левкемия се основава на клинични симптоми, кръвна картина и пункция на костен мозък. За да се избере правилното лечение и да се оцени прогнозата, е необходимо да се разграничи острата лимфобластна левкемия от остра нелимфобластна левкемия (таблица 12.3) и да се идентифицират техните подтипове. Подкласификацията на левкемията се основава на протоколите на френско-американската изследователска група (FAB), която категоризира острата лимфобластна левкемия и остра нелимфобластна левкемия според структурата на оцветените от Романовски левкемични клетки (таблици 12.4 и 12.5). Използвайки цитохимичните и имуноцитохимичните маркери, представени в таблиците, класификационното разделяне на остра лимфобластна левкемия и остра нелимфобластна левкемия стана още по-точно. Само около 2% от острата левкемия при възрастни и около 1% при деца не могат да бъдат въведени с помощта на тези подходи.

Таблица 12.3. Диференциални диагностични признаци на остра лимфобластна левкемия (ALL) и остра нелимфобластна левкемия (ANLL)

доказателства ALL ANLL
Цитологични размери на левкемични клетки Малък за разум Умерен до голям
Нуклеоли в туморните ядра ранени има 1-2 Често имат повече от 2 отрова
клетка ядърце ryshek
цитоплазма Пост или ум Умерено развита или
добре развита изобилен, зърнест, чужд
униформа къде с Ауер пръчици
Цитохимична реакция с пероксидаза и Судан черен В отрицателен положителен
Киселна фосфатазна реакция положителен Обикновено отрицателни
Оцветяване за терминална дезоксинуклеотидна трансфераза положителен Понякога положителен
Реакции, откриващи маркери / клъстери на диференциация (CD, виж глава 5) върху туморните клетки CD19 (маркер на В-лимфоидит) положителен отрицателен
CD7 (IgM рецептор, Т-клетъчен маркер) (общи и нулеви форми ВСИЧКИ) Положителни
CD13 и CD33 отрицателен положителен
Таблица 12.4.

Франко-американско-британска (FAB) класификация на остра лимфобластна левкемия

(ALL)



Таблица 12.5.

Франко-американско-британска (FAB) морфологична класификация на остра не-лимфобластна левкемия

(ANLL)



Анализът на клетъчните имунофенотипове от техните маркери се улеснява от моноклонални антитела, които дават възможност за изолиране на много клъстери (клъстери) от диференциращи антигени (CD). По този начин бластните клетки с проста остра лимфобластна левкемия експресират CD антигени, които могат да се определят и в нормални клетки на костномозъчни прогенитори, а бластите с Т-клетъчна остра лимфобластна левкемия експресират антигените на тимичните клетки. По този начин клетките на левкемия могат да произвеждат антигени с нормална диференциация, но понякога тези антигени се появяват в анормални комбинации, които не се намират в нормалните клетки на кръвта и костния мозък. В допълнение към приложената стойност за диагностика, имунофенотипизирането на хематопоетичните елементи помага да се знаят етапите на развитие на левкемията и опциите за прогноза, както и да се избере метод на лечение. Хромозомният анализ също е от голяма полза, т.е. кариотипизиране на туморни клетки, за резултатите и прогностичната стойност на които ще се говори по-долу.

Остра лимфобластна левкемия (ВСИЧКИ) в детска възраст. Това е много често срещано заболяване, което се среща при възрастни. Около 80% от всички остри детски левкемии са лимфобластни, а максималната честота на тяхното възникване се проявява през първите пет години от живота.

Цитологичните и имунофенотипични признаци на това заболяване са обобщени в табл. 12.4 и частично отразени на фиг. 12.10 и 12.11. При приблизително 30% от пациентите туморните клетки произхождат от клетки преди В. При 75% от болните деца общият (лимфоцитен) ALL-антиген на CD 10 се изразява, а при възрастни този показател е по-нисък (CD 10 често се появява под синонима CALLA, което означава общ антиген на остра лимфобластна левкемия). Важна характеристика, която отличава острата лимфобластна левкемия от остра нелимфобластна левкемия, е наличието на ядрен ензим в туморните елементи - ДНК полимеразна терминална дезокситрансфераза (TdT). Този ензим, участващ в биосинтезата на ДНК, може да бъде открит чрез цитохимичния метод. Доказано е, че в 95% от случаите TdT присъства в клетки с остра лимфобластна левкемия и почти винаги отсъства в клетки с остра не-лимфобластна левкемия. За острата лимфобластна левкемия са характерни и някои хромозомни аномалии. Хиперплоидията се наблюдава с броя на хромозомите между 50 и 60. В 5% от случаите има Филаделфия (RI) хромозома - t (9.22), други 5% от пациентите (и деца, и възрастни) имат различен тип транслокация t (4; ll ). Последната аберация е характерна и за пациенти по-млади от 6 месеца. При остра В-остра лимфобластна левкемия се открива транслокация на t (8; 14), а с Т-клетъчна левкемия t (9,22) и t (4; ll). Всички тези отклонения (особено ако са открити след лечението) показват лоша прогноза.

Морфоимунологичната подкласификация на острата лимфобластна левкемия има особено клинично значение. Общата остра лимфобластна левкемия, която се развива от пред-В клетки и се среща както при деца, така и при възрастни, обикновено е от тип L1 (вж. Класификацията на FAB в таблица 12.4). По-често засяга момичетата, а пиковата честота е между 3 и 7 години живот. Броят на белите кръвни клетки достига 5-15x10 / l. Чувствителността към лечението е висока. Нуларна остра лимфобластна левкемия, която се развива от нулеви (n) клетки, т.е. ранни предшественици на b-клетки, също съответства на тип L1, но прогнозата е по-лоша с него. Т-клетъчната остра лимфобластна левкемия се среща при по-големи деца. Той е свързан с развитието на тумор на тимуса. Клетките на левкемия експресират маркери на тимични Т-лимфоцити и са в незряло състояние. Особено много бели кръвни клетки - повече от 40x10 / l. Чувствителността към лечението е ниска. Често има рецидив поради растежа на левкемични клетки, които персистират в пиа матер. Лошите прогностични признаци включват мъжки пол, възраст под 2 или повече от 10 години, наличие на хромозомни аберации (с изключение на хиперплоидия) и морфологичен тип L3. При нулеви, В и Т-клетъчни варианти прогнозата е по-лоша, отколкото при общия вариант.

При възрастни разпределението на вариантите на остра лимфобластна левкемия е малко по-различно от това при децата (вж. Таблица 12.4). Преобладават общите и нулевите опции. В туморните клетки на 20% от пациентите съдържа хромозома Ph. Във всички случаи прогнозата при възрастни е по-лоша, отколкото при деца, но при около 25% от пациентите е възможно да се постигне ремисия за няколко години с помощта на лечението.

Остра нелимфобластна левкемия (ANLL; остра миелоидна левкемия, AML) се среща във всички възрастови групи и се разделя на 8 вида според класификацията на FAB (виж таблица 12.5) (M0 - M7). Това разделяне, основано на резултатите от изследване на маркери и кариотипи на левкемични клетки, отразява хетерогенността на ANLL групата и оправдава употребата на термина „не-лимфобластична“ вместо предишната „миелобластна левкемия“ или „миелоидна левкемия“.

Тип М0 е недиференцирана (ниско диференцирана) миелоидна левкемия, клетките на която не възприемат багрила за нито един от цитохимичните маркери, изброени в табл. 12.3. Типове M, _3 са левкемия на миелоидната област, но всеки от тези видове се различава в степента на диференциация на туморните клетки (фиг. 12.12). При тип Mi по-малко от 10% от клетките са достатъчно диференцирани за появата на азурофилни (червени) гранули в цитоплазмата им (фиг. 12.13) или положителна реакция на гранули с миелопероксидаза или суданска черна В. Повечето клетки имат големи заоблени ядра, в които са видими до 4 ядра. Тип M2 се отличава с наличието на ядра с две остриета или бъбреци, както и азурофилни Auer пръчици (J. Auer) и гранули, открити с помощта на лазур и багрилата, споменати по-горе. Различен брой туморни клетки се различават в посоките на анормални промиелоцити, миелоцити и дори гранулоцити. При тип М3 повечето клетъчни елементи са богати на азурофилни гранули, които дават реакция с миелопероксидаза. Някои клетки съдържат снопове Auer пръчки и наподобяват promyelocytes. С тип М4 са представени две популации - миелобласти и монобласти. Те могат да бъдат разграничени една от друга чрез определяне на неспецифичната активност на естеразите. Клетките на двете линии възприемат този ензим, но предварителната обработка на цитологичния препарат с натриев флуорид инхибира възприемането на ензима от монобласти. Тип М5 се характеризира с пълното преобладаване на монобластите в туморната популация (фиг. 12.14), а тип М6 се характеризира с наличието на миелобласти, както и примитивни еритробласти с множество или сегментирани ядра. Еритробластите могат да съставляват до 30% от всички пунктатни клетки с ядра. Тип М7 е представен от мегакариоцитна левкемия.

Повече от 50% от всички остри нелимфобластни левкемии са левкемия тип М и М2, около 30% са левкемия тип М4, докато типове М3, М5-М7 са редки. При интензивна химиотерапия тип М3 се характеризира с най-добрата прогноза (най-дългата преживяемост на пациентите), а тип М6 е най-лошият. Останалите видове се характеризират с индивидуални колебания в чувствителността към лечението и в прогнозата.

Хромозомните аберации се откриват при повече от 80% от пациентите с остра нелимфобластна левкемия, като най-честата аномалия е тризомия 8. Някои транслокации проявяват специфичност за един или друг тип FAB. И така, t (15; 17) е характерен за тип М3, при (8; 21) се открива при около 25% от пациентите с тип М3, особено при млади мъже. Инверсия или изтриване на 16q се среща в 25% от случаите на левкемия тип М4 и обикновено е придружена от еозинофилия. Хромозомните аберации могат да бъдат предсказващи. И така, t (8; 21) и inv 16 означават благоприятна прогноза, t (15; 17) и delY означават междинна прогноза, а останалите означават лоша прогноза. Трябва също да се отбележи, че при вторична левкемия, причинена от цитотоксични лекарства или природни канцерогени, хромозомните аберации, като монозомия 7 или 5, също са много постоянни и се откриват при повече от 90% от пациентите.

Хронична левкемия. Възрастово „предпочитание“ на два варианта на хронична левкемия - лимфоцитна (CLL) и гранулоцитна (CGL) - не е толкова ясно както вариантите на остра левкемия. Хроничната лимфоцитна левкемия се среща по-често във възрастовия интервал между 50 и 60 години и рядко се среща при хора по-млади от 40 години. Около 50% от всички левкемии, развиващи се при хора след 60-годишна възраст, се отнасят до тази възможност. Друг сорт - хронична гранулоцитна левкемия - се наблюдава главно на възраст 30-40 години, но може да бъде открит почти във всяка възраст, дори при деца. И в двата случая в периферната кръв циркулират големи количества бели кръвни клетки, които в крайна сметка проникват в различни тъкани. Първоначалната пролиферация на левкемия в повечето случаи се контролира лесно с медикаменти, но много пациенти с хронична лимфоцитна левкемия могат да се чувстват добре без лечение. За разлика от тях, прогнозата за хронична гранулоцитна левкемия е лоша поради наличието на остра фаза на бластна трансформация, характеризираща се с намаляване на клетъчното узряване (диференциране) и по-голяма устойчивост на лечение.

Хронична лимфоцитна левкемия (ХЛЛ, хронична лимфоцитна левкемия). В кръвната картина огромен брой бели кръвни клетки привлича вниманието - до 100x10 / l и повече. Почти всички елементи на бялата кръв са представени от зрели малки лимфоцити. Въпреки че заболяването започва в костния мозък, панцитопенията се развива късно. Въпреки това, при 10% от пациентите автоимунната хемолитична анемия и тромбоцитопения се проявяват като ранни усложнения. Често има намаляване на нивото на серумните имуноглобулини и парапротеинемия (наличието в кръвта на имуноглобулини, произведени от патологично променени клонинги на имунокомпетентни клетки). В 5% от случаите се появява IgM. 95% от пациентите развиват хронична лимфоцитна левкемия, която има В-клетъчен произход, а 5% развиват Т-клетъчна. Клетките на левкемия В притежават повърхностен имуноглобулин (slg), експресират антигени CD 19 и CD20 и не съдържат TdT. Те имат значителна продължителност на живота и ниска пролиферативна активност. В 50% от случаите се откриват хромозомни аберации, от които тризомия 12 е най-честата.

От ранна възраст в костния мозък се определя излишък от лимфоцити, заместващи нормални хематопоетични клетки, първо в отделни огнища, а след това дифузно и прерастващи в мастния костен мозък. Отбелязва се генерализирано увеличение на лимфните възли. Последните са сочни, имат каучукова консистенция и изглеждат хомогенни, розово-сиви на разрез. Под микроскоп се определя загубата на тяхната архитектоника, вместо която се виждат твърди маси от лимфоцити. Далакът също може да бъде увеличен поради неконтролираната пролиферация на лимфоцити, които запълват червената пулпа и правят лимфните фоликули невидими. По същия начин черният дроб може да бъде увеличен.

Как и при других злокачественных новообразованиях, определение стадий развития хронического лимфоцитарного лейкоза, основанное на данных объективного обследования и картине крови, предпринимается для оценки степени распространения процесса и прогноза. В настоящее время применяют две системы оценки стадий хронического лимфоцитарного лейкоза, которые помогают в выборе адекватной терапии.

Клинические стадии хронического лимфоцитарного лейкоза

следующие.

• По классификации Рэя [Rai KR et al., 1975]

Стадия 0 Лимфоцитоз периферической крови и костного мозга

Стадия I Лимфоцитоз и увеличенные лимфатические узлы

Стадия II Кроме признаков стадий 0 и I, имеется гепато- и спленомегалия

Стадия III Помимо признаков стадий 0, 1 и II, НЬ 110 г/л

Стадия IV Помимо признаков стадий 0, I, II и III, количество тромбоцитов < 100х10/л • По классификация Бинэ [Binet JL
et al., 1981]

Группа А (прогноз хороший, более чем 10-летняя выживаемость) НЬ > 100 г/л; количество тромбоцитов > 100х10/л; поражено менее 3 органов

Группа В (прогноз промежуточный) Содержание НЬ и тромбоцитов то же, что и в группе А; поражены 3 органа и более

Группа С (прогноз плохой, менее чем 2-летняя выживаемость) Нb < 100 г/л; количество тромбоцитов < 100х10/л.

Исходя из этих оценок, можно сделать общий вывод, что плохими прогностическими признаками являются: большое количество циркулирующих пролимфоцитов, массивная спленомегалия, недостаточность костного мозга. Минимальным диагностическим критерием служит постоянный лимфоцитоз крови (более 5х10/л) и костного мозга (более 30 %). Клиническое течение хронического лимфоцитарного лейкоза сильно варьирует. Болезнь может бурно прогрессировать и заканчиваться смертью через 1—2 года, или протекать стабильно в течение десятилетий. Характерна повышенная чувствительность к бактериальным инфекциям, непосредственной причиной смерти больных часто является бронхопневмония.

Различают три основных варианта хронического лимфоцитарного лейкоза. Пролимфоцитарный лейкоз имеет В-клеточное происхождение в 80 % и Т-клеточное — в 20 % случаев, для него характерно наличие большого количества пролимфоцитов (рис. 12.15). Как правило, количество белых кровяных телец в периферической крови значительно увеличено, выражены спленомегалия и небольшая лимфаденопатия. Болезнь прогрессирует быстрее, чем типичный хронический лимфоцитарный лейкоз.

Волосато-клеточный лейкоз имеет В-клеточное происхождение. Циркулирующие малигнизированные лейкозные клетки обладают тонкими цитоплазматическими отростками, давшими название этому варианту хронического лимфоцитарного лейкоза. Выражена панцитопения. Диагностика основана на цитохимическом обнаружении в ворсинчатых клетках тартратоустойчивой (тартрат — соль тартроновой кислоты) кислой фосфатазы. Болеют, как правило, пожилые мужчины. Лимфатические узлы могут не увеличиваться, но по мере прогрессирования заболевания появляются спленомегалия и тяжелая нейтропения. В таких случаях больным помогает спленэктомия. Кроме того, отмечается фиброз костного мозга. Имеются данные о хорошем лечебном эффекте у-интерферона. Средняя выживаемость составляет около 5 лет.

Т-клеточный лейкоз встречается редко. Известны два его подтипа — CD4- и С08-положительные. Первый протекает довольно агрессивно, второй имеет хороший прогноз (рис. 12.16).

Опухолевым клеткам при С08+-ггодтипе свойственна обильная зернистая цитоплазма. Встречаются также тяжелые гипоплазии — эритроидная и миелоидная.

Хронический гранулоцитарный лейкоз (CGL). При этом заболевании значительно увеличены печень и селезенка. Признаки снижения костномозговой функции, такие как анемия и тромбоцитопения, не привлекают внимания до наступления поздних стадий заболевания. После различного по продолжительности периода, длящегося обычно несколько лет, развиваются острые лимфобластный или нелимфобластный лейкозы общего типа.

Считается общепринятым, что хронический гранулоцитарный лейкоз возникает в результате мутации или серии мутаций в единой плюрипотентной гемопоэтической стволовой клетке. Аргументы в пользу этого были получены при обследовании больных хроническим гранулоцитарным лейкозом, гетерозиготных по изоформам глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Выяснилось, что все лейкозные клетки экспрессируют один и тот же изофермент. Подтверждение моноклональной природы хронического гранулоцитарного лейкоза получено после изучения кариотипов: хромосома Ph обнаружена в клетках, имеющих гранулоцитарное, эритроидное, мегакариоцитарное и даже В-лимфоцитарное происхождение. Переход хронического гранулоцитарного лейкоза в острую форму может выражаться в вовлечении в патологический процесс любой из указанных клеточных линий, а иногда и нескольких из них.

Филадельфийская (Ph) хромосома образуется вследствие реципрокной транслокации материала длинных плечей хромосом 9 и 22 — t(9;22)(q34;qJ 1). Примерно у 90 % больных хроническим гранулоцитарным лейкозом она может быть идентифицирована в метафазных пластинках из ткани костного мозга. У единичных пациентов P/z-позитивные стволовые клетки полностью не доминируют в гемопоэзе и поэтому выявляются и РА+-, Ph~ - метафазы. Это связано с относительно продолжительной выживаемостью. Недавно обнаружено, что лечение а-интерфероном способствует повышению процента нормальных метафаз и даже может приводить к утрате хромосомы Ph. Развитие других хромосомных аберраций в хронической фазе хронического гранулоцитарного лейкоза служит плохим прогностическим признаком и указывает на начало обострения. У 80 % больных с обострением хронического гранулоцитарного лейкоза встречаются и другие аберрации.

Картина крови при хроническом гранулоцитарном лейкозе характеризуется еще большим лейкоцитозом, чем при хроническом лимфоцитарном лейкозе, достигающем и даже превышающем 300х10/л. В то время как многие клетки представляют собой зрелые нейтрофильные гранулоциты, в мазках всегда имеются метамиелоциты и миелоциты. Последние преобладают при быстро прогрессирующем хроническом гранулоцитарном лейкозе. Иногда встречаются многочисленные эозинофилы, полезным диагностическим признаком считается значительное возрастание числа базофилов. При хроническом течении заболевания развивается умеренная анемия, однако нарастающая анемия и другие проявления недостаточности костного мозга обычно указывают на переход в острую фазу. У 75 % больных обострение имеет характер миелобластного, а у 25 % — лимфобластного лейкоза. Иногда появляются бластные клетки, представляющие более чем одну линию, например миелобласты и лимфобласты. При бластном кризе большинство больных погибают в течение 6 мес несмотря на лечение.

Диагноз хронического гранулоцитарного лейкоза обычно не сложен, но надо иметь в виду, что при разных состояниях, патогенетически не связанных с лейкозами, выраженный лейкоцитоз (лейкемоидная реакция) может имитировать хронический гранулоцитарный лейкоз. Главные признаки, подтверждающие диагноз: большое количество миелоцитов, увеличение абсолютного количества пролиферирующих элементов костного мозга, низкая концентрация щелочной фосфатазы в нейтрофилах (высокая при реактивном лейкоцитозе), повышение содержания витамина В12 в сыворотке в связи с увеличением количества плазменного белка, связывающего витамин В12.

Костный мозг при хроническом гранулоцитарном лейкозе замещается сочной бледно-розовой или зеленоватой тканью, врастающей в костномозговые каналы длинных трубчатых костей. Под микроскопом видны многочисленные клетки, предшественники гранулоцитов, главным образом миелоциты и мегакариоциты.

Масса селезенки может превышать 3 кг, иногда происходят спонтанные разрывы селезенки, сопровождающиеся кровотечением. Селезенка плотная, поверхность разреза крапчатая, встречаются зоны инфаркта. Красная пульпа переполнена лейкозными клетками, но в увеличении органа большую роль играют также множественные очаги экстрамедуллярного гемопоэза. Лимфатические фолликулы замещены массивным разрастанием лейкозных клеток. Что касается лимфатических узлов, то они, как правило, не поражаются до наступления поздних стадий заболевания. В печени отмечается выраженная инфильтрация синусоидов лейкозными клетками. Диффузные инфильтраты из таких клеток могут встречаться и в других органах, например в головном мозге.

Среди прочих органных изменений при хроническом гранулематозном лейкозе следует назвать вторичную по отношению к анемии жировую дистрофию печени и других органов, а также распространенные петехии, появляющиеся вследствие тромбоцитопении или дефектной функции тромбоцитов. Иногда развиваются обширные кровоизлияния, особенно в головной мозг.

Геморрагические инфаркты головного мозга являются следствием диффузных окклюзий микроциркуляторного русла агрегатами лейкозных клеток. Повышен сывороточный уровень мочевой кислоты, особенно при лечении цитотоксическими препаратами. Если не принимать превентивных мер, то это может привести к вторичной подагре со снижением функции почек из-за отложений в канальцах кристаллов уратов.

Этиология лейкозов. Роль наследственных факторов в возникновении лейкозов строго не доказана. В некоторых семьях отмечена высокая частота хронических лимфоцитарных лейкозов, а у более чем 20 % монозиготных близнецов развивается острый лимфобластный лейкоз, но даже в этих случаях нельзя исключить влияние факторов окружающей среды.

Воздействие ионизирующей радиации изучено при обследовании больных, получавших облучение позвоночника по поводу анкилозирующего спондилита (и страдавших затем хроническим гранулоцитарным лейкозом), рентгенологов, работавших в 1930—1940 гг. (и заболевших впоследствии хроническим гранулоцитарным лейкозом), людей, переживших взрывы атомных бомб в Японии в 1945 г. (из которых лица, бывшие тогда детьми, заболели острым лимфобластным лейкозом, а бывшие во время взрыва взрослыми заболели хроническим гранулоцитарным лейкозом). Клинико-патологические признаки пострадиационных и обычных лейкозов оказались одинаковыми. Установлена тесная связь между заболеваемостью и дозой облучения.

Среди химических и лекарственных агентов, вызывающих лейкозы, следует назвать бензол, продолжительный контакт с которым повышает риск развития острого нелимфобластного лейкоза и, возможно, хронических гранулоцитарного и лимфоцитарного лейкозов. Причем перед развитием лейкоза наблюдается гипоплазия костного мозга. Считается установленным, что цитотоксические и иммуносупрессивные лекарственные препараты (в частности, алкилирующие средства, используемые для лечения новообразований и неопухолевых процессов) тоже повышают риск возникновения острого нелимфоцитарного лейкоза. Лейкоз развивается через несколько лет после начала лечения. Ему предшествует различный по продолжительности период дисэритропоэза.

Различные типы хромосомных аберраций встречаются при всех формах лейкозов, часть из них имеет прогностическое значение. Причинная роль таких аберраций подтверждается: связью конкретных аберраций с конкретной формой лейкоза (например, хромосомы Ph с хроническим гранулоцитарным лейкозом); повышенной заболеваемостью лейкозами людей с синдромами, относящимися к врожденным аномалиям хромосом (например, заболеваемость острыми лимфобластным или нелимфобластным лейкозами при трисомии 21 — синдром Дауна, см.

главу 8); фактом, что радиация и лейкемогенные лекарства повреждают ДНК и вызывают хромосомные аберрации. Однако хромосомные изменения могут быть и вторичными в генетически нестабильных лейкозных клетках.

Лейкемогенные вирусы тоже служат объектом интенсивных исследований. Установление участия онкогенных ретровирусов в возникновении лейкозов у домашних птиц, а также в развитии ряда лейкозов и лимфом у грызунов, крупного рогатого скота и нечеловекообразных приматов привело к настойчивым поискам лейкозогенных вирусов у человека. Из лейкозных клеток человека были изолированы частицы, подобные ретровирусам, и вирусы, напоминающие ретровирусы лейкозов у нечеловекообразных приматов. Однако их этиологическая роль в развитии лейкозов у человека осталась недоказанной. Исключением является ретровирус HTLV-1, вызывающий у взрослых людей Т-клеточный лейкоз или лимфому, которые распространены в некоторых регионах Японии.

Унифицированная концепция лейкозогенеза. Большинство современных исследований лейкозогенеза указывает на важность хромосомных аберраций, как спонтанных, так и вызванных радиацией, химикатами или ретровирусами. Действительно, при лейкозах существует множество путей, при которых перераспределение генетического материала в хромосомах может вызвать малигнизацию клеток костного мозга. Так, транслокации затрагивают районы, богатые клеточными онкогенами и сайтами генов иммуноглобулинов. Некоторые транслокации, наблюдаемые в клетках крови при различных формах лейкозов, затрагивают целые хромосомы (2, 14 и 22), содержащие гены иммуноглобулинов (соответственно IgK, IgH и IgLC), и могут активировать клеточные онкогены (с-опс) путем переноса их в места, близкие к промоторным генам иммуноглобулинов.

При хроническом гранулоцитарном лейкозе маленькая хромосома Ph (хромосома 22) формируется в результате транслокации t(9;22)(q34;ql 1). Точка полома хромосомы 22 повторяется в районе короткой последовательности (5kb), который называется зоной кластеров точечного разрыва (Ьсг). Эта транслокация приводит к инсерции онкогена c-abl с хромосомы 9 в часть гена Ьсг хромосомы Ph. В результате формируется ген слияния Ьсr-аbl, который подвергается транскрипции и образует химерную (Ьсr-abl)-мРНК. Трансляция последней приводит к синтезу гибридного протеина, который in vitro проявляет активность тирозинкиназы и рассматривается в качестве причинного фактора злокачественной трансформации.

В клетках В-клеточного острого лимфобластного лейкоза также обнаружены транслокации. В 80 % наблюдений это t(8;14), в остальных случаях — t(2;8) и t(8;22). При каждой из них клеточный онкоген с-myс может переноситься на хромосому 8 по соседству с генами и промоторами иммуноглобулинов. Хромосомы 14, 2 и 22 несут гены, кодирующие иммуноглобулины соответственно тяжелых цепей, легких к- и легких y-цепей. Часть хромосомы 22, перенесенная на хромосому 9 при хроническом гранулоцитарном Рh+-лейкозе, содержит онкоген c-sis, который является структурным геном для фактора роста тромбоцитов, проявляющего митогенную активность.

Активация клеточных онкогенов с помощью интегрированных провирусов лейкозогенных ретровирусов, не обладающих вирусными онкогенами, зависит от случайной инсерции провируса в определенный сайт клеточной ДНК. Пока не получено убедительных доказательств участия ДНК-содержащих вирусов в развитии лейкозов и лимфом человека (если не считать лимфому Беркитта).

Наличие латентного периода, продолжающегося несколько лет, которые проходят с момента облучения или потребления лейкозогенных химических соединений до развития лейкоза, свидетельствует о том, что, подобно канцерогенезу вообще, лейкозогенез представляет собой многоступенчатый процесс. Хромосомные аберрации повышают вероятность дальнейших аномалий, способствуя формированию генетической нестабильности или преимущественному росту пораженных клеток гемопоэза. В частности это видно на примере хронического гранулоцитарного Ph+-лейкоза, при котором стволовые клетки, содержащие хромосому Рh, постепенно «овладевают» гемопоэзом. В этом случае бластный криз характеризуется наличием добавочной хромосомной аномалии, которая встречается либо в стволовых клетках клона клеток хронического гранулоцитарного лейкоза, либо в полипотентных Рh+-стволовых клетках, еще не ставших малигнизированными. Развитие лекарственной устойчивости к цитотоксическим препаратам у больных лейкозами тоже объясняется возникновением добавочной хромосомной аномалии в лейкозных стволовых клетках.

Следует упомянуть еще о двух аспектах лейкозогенеза. Один из них касается подавляющего воздействия лейкозной пролиферации на гемопоэтическую активность нормальных стволовых клеток. Этот феномен встречается у большинства больных лейкозами и может быть следствием утраты чувствительности лейкозных клеток к фактору лейкозной ингибиторной активности. Этот фактор представляет собой кислый изоферритин, продуцируемый моноцитами и макрофагами. Он задерживает нормальные клетки в S-фазе митоза, но не тормозит пролиферацию лейкозных клеток. Второй аспект касается возможной роли иммуносупрессии в лейкозогенезе. Радиация и лейкозогенные лекарственные препараты — иммунодепрессанты. Таковыми же, но для животных, являются и лейкозогенные ретровирусы. Кроме того, отмечена повышенная заболеваемость лейкозами при некоторых врожденных иммунодефицитных состояниях, например при уже упоминавшихся синдромах Рандю—Ослера (Рандю—Вебера—Ослера, т.е. наследственной телеангиэктазии) и Вискотта—Олдрича (наследственном нарушении тромбоцитогенеза и снижении в крови содержания иммуноглобулинов).

Пересадка костного мозга является распространенным видом лечения при различных поражениях гемопоэза. Поскольку костный мозг содержит предшественники лимфоидного ряда и гемопоэза, он способен обеспечивать «средства» к восстановлению гемопоэза после воздействия высоких доз химиотерапии или общего облучения, направленных против злокачественных новообразований; вырабатывать новую систему гемопоэза при апластической анемии; замещать пораженные лимфоидные стволовые клетки при различных иммунодефицитных состояниях; замещать пораженные клеточные линии при наследственных заболеваниях, таких как гемоглобинопатии или синдромы ферментной недостаточности (например мукополисахаридозы).

В настоящее время большинство операций пересадки костного мозга выполняют у полностью НLA-совместимых пар донор — реципиент (совместимых по общим лейкоцитарным антигенам). В отличие от других тканей аллотрансплантаты костного мозга отторгаются редко, так как эти больные страдают выраженным так называемым иммунокомпромиссом (недостаточностью иммунных реакций). Кроме того, поскольку костный мозг донора содержит иммунокомпетентные Т-клетки, которые способны действовать против НLA-антигенов реципиента, вполне возможно развитие реакции трансплантат против хозяина и даже болезни, т.е. развитие клетками трансплантата иммунных реакций против тканей реципиента (см. главу 5). Предупреждение таких событий теоретически возможно при удалении Т-лимфоцитов с помощью, например, моноклональных анти-Т-лимфоцитарных антител. Однако уменьшение количества Т-клеток в трансплантате приводит к его недостаточному функционированию.

При злокачественных гематологических заболеваниях для быстрой помощи больному проводят пересадку аутогенного (своего собственного) костного мозга после удаления малигнизированных клеток. Для ликвидации лейкозных клеток (например, в мозговых оболочках) или для разрушения генетически измененных клеток-предшественников при наследственных заболеваниях нужны специальные и эффективные методические подходы, в противном случае очень велик риск рецидива. Такие подходы подразумевают использование высоких доз химио- и радиотерапии, при которых отсутствует долговременный онкогенный риск.

Трансплантат костного мозга получают из гребней подвздошных костей донора. Готовят простую клеточную суспензию, которую вводят внутривенно. Инфузия костного мозга обычно хорошо переносится. Спустя 14 дней в костном мозге реципиента определяются раздельные агрегаты гемопоэтических элементов, как правило, одного клеточного типа. Затем в костном мозге быстро увеличивается количество клеток, а возрастание числа нормальных форменных элементов крови свидетельствует об эффективности и успешном приживлении трансплантата.

<< Предишна Следващ >>
= Преминете към съдържанието на учебника =

Лейкозы

  1. В-клетъчна хронична лимфоцитна левкемия / пролимфоцитна левкемия / лимфом от малки лимфоцити.
    Това са подобни неоплазми, характеризиращи се с това, че при хронична лимфоцитна левкемия туморните клетки се намират в периферна кръв, а с лимфом те не се откриват. Понякога вторият вариант се счита за левкемия при левкемия. Хроничната лимфоцитна левкемия се среща по-често във възрастовия интервал между 50 и 60 години и рядко се среща при хора по-млади от 40 години. Около 50% от всички
  2. Лейкозы
    Лейкозы - это системные опухоли из кроветворной ткани (костный мозг, лимфатические узлы, селезенка и т.д.). В отличие от других опухолей, лейкозы изначально носят системный характер, опухолевые клетки очень часто выявляются в периферической крови, процесс в клинике характеризуется волнообразным течением с обострениями и ремиссиями, и это смертельное заболевание. КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕЙКОЗОВ. По степени
  3. Лейкозы
    1. Что такое лейкозы: а) региональное опухолевое заболевание кроветворной ткани б) злокачественная опухоль на эпителии в) системное опухолевое заболевание кроветворной ткани г) злокачественная опухоль из мезенхимы д) предопухолевое заболевание Правильный ответ: в 2. Назовите острый лейкоз: а) лимфогранулематоз б) лимфобластный в) миеломная болезнь г) лимфоцитарный д) миелоцитарный Правильный
  4. ЛЕЙКОЗЫ
    Лейкоз — это опухоль, возникающая из кроветворных клеток, характеризующаяся самоподдерживающейся, агрессивной метаплазией кроветворных клеток, поражающая преимущественно костный мозг и реже — другие органы и системы всего организма. В англоязычной литературе вместо термина «лейкоз» чаще используется термин «лейкемия». КЛАССИФИКАЦИЯ. По клинико-гематологической картине лейкозы подразделяют на
  5. ЛЕЙКОЗЫ.
    Лейкоз - это опухоли, возникающие из кроветворных клеток в результате мутации одной стволовой клетки. Обязательным признаком лейкоза является поражение костного мозга. По течению процесса различают острую и хроническую форму лейкозов. Основным различием является отсутствие вызревания лейкозных клеток при остром лейкозе и сохранение вызревания при хроническом лейкозе. I. Виды лейкозов
  6. Лейкоз
    Лейкоз (Leucosis) — хронічна інфекційна хвороба великої рогатої худоби, інших ссавців та різних видів птахів, що характеризується порушенням процесу дозрівання клітинних елементів крові, злоякісним розростанням кровотворної та лімфоїдної тканин, утворенням у різних органах пухлин. На лейкоз хворіє людина. Исторична довидка. Захворювання вперше описав під назвою «лейкемія» Р. Вірхов у 1845 р. у
  7. Классификация лейкозов
    В основу классификации лейкозов положены следующие принципы: – гисто (цито) генез опухолевых клеток (их гистогенетическая характеристика); – степень дифференцировки (зрелости) лейкозных клеток и характер течения лейкоза; – количество лейкоцитов в периферической крови. По гистогенетической характеристике лейкозных клеток выделяются (МКБ-10): – злокачественные
  8. Лейкозы
    Общая характеристика. • Характерно появление клона опухолевых клеток в костном мозге с последующим гематогенным «выселением» их в другие органы и ткани, в первую очередь в печень, селезенку, лимфатические узлы, с развитием лейкозных инфильтратов. • Моноклоновая стадия лейкоза с течением времени сменяется поликлоновой, для которой характерно образование новых субклонов, как правило, менее
  9. Классификация (острых лейкозов)
    В основу положена цитохимическая характеристика бластных клеток. FAB классификация 3 основных групп: 1. Нелимфобластные (6 типов). 2. Лимфобластные (3 типа). 3. Миелопоэтические дисплазии (4 типа). Нелимфобластные: М1 - острый миелобалстный лейкоз без признаков вызревания клеток (20%). М2 - острый миелобалстный лейкоз с признакми вызревания клеток (30%). М3 - острый
  10. Лейкоз птиці
    Лейкоз птиці (Leucosis avium) — хронічна вірусна хвороба, що характеризується системними пухлинними розростаннями кровотворної тканини. Исторична довидка. Хворобу вперше установив Капріні в 1896 р. Віруси еритробластозу й мієлобластозу виявили Еллерман і Банг у 1908 р. Раус у 1911 р. ізолював вірус саркоми, який згодом був названий його ім'ям. Збудника лімфоїдного лейкозу відкрив Бурмістер
  11. ЛЕЙКОЗ ПТИЦ
    Вирусное заболевание, характеризующееся неопластическими опухолями, поражением системы кроветворения в виде пролиферации незрелых кроветворных и ретикулярных клеток эндотелия сосудов. К лейкозу восприимчивы куры, цесарки, индейки, фазаны, голуби, попугаи, канарейки, зяблики, перепела и птица других видов. Беспородные птицы менее чувствительны к лейкозу. Возбудитель — РНК-содержащий
  12. Хронические лейкозы
    Как уже упоминалось, среди хронических лейкозов выделяют миело-пролиферативные и лимфопролиферативные заболевания (опухоли лимфатической системы). К числу хронических миелопролиферативных процессов относят хронический миелолейкоз, эритремию (истинную полицитемию), сублейкемический миелоз (идиопатический миелофиб-Роз, алейкемический миелоз, миелоидная спленомегалия), эссенциальную тромбоцитемию
  13. ЛЕЙКОЗ ПТИЦ
    Лейкоз (лат. — Leukosis avium; англ. — Leukosis; гемобластоз, лейкемия, белокровие, гепатолимфоматоз, лимфобластоз) — неопластическая болезнь, характеризующаяся системными опухолевидными разрастаниями кроветворной ткани, протекающая в четырех формах: лимфоидной, мие-лоидной, гемоцитобластической и эритроидной. Историческа информация, разпространение, опасност и щети. Лимфоидная форма
Медицински портал "MedguideBook" © 2014-2019
info@medicine-guidebook.com